В последние годы как в литературе, так и в клинической практике внимание врачей различных специальностей привлекают так называемые функциональные заболевания внутренних органов. Термин «функциональные» для данной группы заболеваний применяется с целью подчеркнуть отсутствие грубой органической патологии и не должен пониматься буквально, как нарушение функции при отсутствии субстрата. Поскольку при функциональных заболеваниях речь идет об изменениях чувствительности, реактивности и моторики, на фоне которых и формируется полиморфная клиническая картина, субстратом заболевания могут быть различные минимальные нарушения в секреции гормонов и биогенных аминов на уровне ЦНС, изменения в функциях рецепторного и синоптического аппаратов в органах–мишенях и многие другие более тонкие механизмы, не реализующиеся в изменениях морфологического строения тканей органов с нарушенной функцией [14]. Однако патогномоничных изменений, характерных для данной группы заболеваний, до настоящего времени не определено, что отнюдь не означает их отсутствие. Как следствие, недостаточно изучены этиология и патогенез этих страданий, в связи с чем заключения о заболеваниях (диагнозы) носят не нозологический, а синдромальный характер.
В ряду функциональных заболеваний желудочно–кишечного тракта одно из ведущих мест принадлежит синдрому раздраженной кишки (СРК). Частота СРК среди населения развитых стран Европы составляет в среднем 15–20%, а заболеваемость – 1% в год. Пик заболеваемости приходится на возраст – 30–40 лет. У женщин СРК встречается примерно в два раза чаще, чем у мужчин [3,7].
В соответствии с рекомендациями согласительного совещания Международной рабочей группы по совершенствованию диагностических критериев функциональных заболеваний желудочно–кишечного тракта, состоявшегося в ноябре 1999 г. в Риме (Римские критерии II), СРК – это устойчивая совокупность хронических и/или рецидивирующих функциональных расстройств дистальных отделов кишечника продолжительностью не менее 12 нед. на протяжении последних 12 мес., которая проявляется болью и/или дискомфортом в животе, проходящими после дефекации и сопровождающимися изменениями частоты и консистенции стула, которые сочетаются на протяжении 25% времени заболевания не менее чем с двумя стойкими симптомами нарушения функции кишечника: изменением частоты стула, консистенции кала, акта дефекации (императивными позывами, тенезмами, чувством неполного опорожнения кишечника после дефекации, необходимостью дополнительных потужных усилий при дефекации), выделением слизи с калом, метеоризмом [7,19].
Как уже говорилось выше, этиология и патогенез СРК остаются пока еще недостаточно изученными. Обсуждается роль наследственной предрасположенности, психоэмоционального стресса в возникновении СРК. Психологические исследования не выявили какого–либо особого личностного профиля, присущего больным с СРК, однако показали, что изменения психической сферы в виде тревожных и депрессивных расстройств встречаются у 70% больных СРК [3].
Одними из основных патогенетических факторов СРК являются нарушения двигательной функции кишечника. У больных с СРК были обнаружены нарушения базальной моторики кишечника, расстройства двигательной функции кишечника после приема пищи и в ответ на действие эмоционального стресса, нарушения миоэлектрической активности мышечных волокон толстой кишки. Однако эти изменения не были специфичными для СРК и наблюдались также у больных с органическими заболеваниями кишечника [26].
Помимо нарушений двигательной функции кишечника, у больных СРК отмечается снижение порога ректальной болевой чувствительности – висцеральная гипералгезия, которая проявляется не только в виде снижения порога восприятия боли, но и в более интенсивном болевом ощущении при нормальном пороге ее восприятия. Этиологическими факторами висцеральной гипералгезии могут являться перенесенная ранее кишечная инфекция, физическая травма, эмоциональный стресс [25,26].
На современном этапе ведущую роль в патогенезе СРК отводят нарушениям нервной регуляции двигательной функции кишечника, как на уровне ЦНС, так и на уровне синоптической передачи импульсов и рецепторного восприятия непосредственно в кишечнике. В связи с этим ряд авторов относят СРК к соматоформным расстройствам с преимущественно кишечными проявлениями [3,5,25]. На рабочем совещании по СРК (Вена, 1998), председатель Рабочего комитета по функциональным расстройствам желудочно–кишечного тракта профессор Дроссман определил СРК, как психосоматическое заболевание, в основе которого лежат расстройства нервной регуляции моторики тонкой и толстой кишки [7,19]. С этих позиций объяснима широкая представленность у больных СРК различной степени выраженности «внекишечных симптомов», которые могут лидировать в клинической картине, что заставляет больных обращаться к специалистам различных профилей – психиатрам, невропатологам, кардиологам, гинекологам, урологам. При СРК наиболее часто встречаются такие «внекишечные» проявлении, как мигренозные головные боли, ощущение «кома» при глотании, неудовлетворенность вдохом, невозможность спать на левом боку из–за неприятных ощущений, возникающих в области сердца, вазоспастические реакции (зябкость пальцев рук, синдром Рейно, головокружения), учащенное мочеиспускание, нарушения менструального цикла, резко болезненные менструации, сексуальные расстройства, инсомнии [7,19,36].
По степени выраженности кишечной симптоматики в настоящее время выделяется три клинических варианта СРК:
1) с преобладанием боли в животе и метеоризма;
2) с преобладанием диареи;
3) с преобладанием запора.
Клинические проявления СРК в большинстве случаев характеризуются определенными особенностями, позволяющими уже на этапе сбора жалоб и при осмотре больного предположить наличие у него данного заболевания [19].
Боли обычно имеют схваткообразный характер и сопровождаются чувством тяжести в животе. Как правило, болевые ощущения усиливаются перед актом дефекации и уменьшаются после опорожнения кишечника. Нередко появление болей провоцируется приемом пищи. Нет строгой специфичности в локализации болей, однако чаще всего больные предъявляют жалобы на боли в левой подвздошной области. Интенсивность болей также крайне вариабельна – от легкого дискомфорта до интенсивной постоянной схваткообразной боли и даже нестерпимой острой боли. Патогномоничным для СРК является отсутствие болей в ночное время суток.
Одной из наиболее частых жалоб является ощущение вздутия и распирания живота. Эти симптомы могут появляться одновременно с болями и уходят или уменьшаются после дефекации.
Запоры (согласно Римским критериям II к запорам относится стул менее трех раз в неделю) носят либо постоянный характер, либо возникают периодически, продолжаясь от нескольких дней до нескольких недель и прерываясь короткими эпизодами диареи. Характерно изменение формы стула – в виде «ленты» или «карандаша», «овечьего кала» или «орешков», что связано со спастическими сокращениями нисходящих отделов толстой кишки и, как следствие, их усиленной гаустрацией. У ряда больных отмечается примесь слизи в стуле. Одной из часто встречающихся жалоб является ощущение неполного опорожнения кишечника, что заставляет больных самостоятельно прибегать к постановке клизм и попыткам механически очистить прямую кишку.
Характерными особенностями больных СРК с преобладанием диареи (согласно Римским критериям II патологической считается частота стула более трех раз в день) являются отсутствие стула в ночное время суток; возникновение позывов на дефекацию (часто императивных) в утреннее время суток (часто после завтрака), с короткими интервалами между актами дефекации, причем при первом акте дефекации стул нередко бывает оформленным, при последующих – кашицеобразным или жидким; частота стула обычно не превышает четырех раз в сутки; масса кала в сутки не более 200 г.
«Внекишечные» жалобы присутствуют у большинства больных СРК. У ряда пациентов они выходят на первый план и активно предъявляются самим пациентом, у других – выявляются только при тщательном расспросе. Как уже говорилось выше, психосоматическая природа СРК подразумевает функциональную заинтересованность других органов и систем, что обусловливает полиморфизм «внекишечных» проявлений заболевания, которые можно разделить на три группы: 1) симптомы, характерные для функциональных дискинезий других органов желудочно–кишечного тракта – чувство тяжести в эпигастрии, тошноту, рвоту, отрыжку, изжогу, тяжесть и боли в правом подреберье, горечь во рту; 2) вегетативные и синестопатические нарушения – головные боли по типу мигрени, боли в поясничной области, чувство кома в горле, кардиалгия, похолодание конечностей, неудовлетворенность вдохом, сонливость, бессонница, частое мочеиспускание, никтурия и другие виды дизурии, дисменорея, импотенция, быстрая утомляемость; 3) тревожно–фобические и другие тревожные расстройства, смешанные тревожно–депрессивные расстройства. Многие из этих тревожных расстройств (агорофобии, социофобии, специфические фобии) и сопровождающие их вегетативные проявления оказываются ситуационно обусловлены, в связи с чем пациенты стараются избегать соответствующих ситуаций [3,7,19].
Строго патогномоничных симптомов, на основании которых можно было бы с большой долей вероятности уже при первом осмотре и физикальном обследовании поставить больному диагноз СРК, нет. В связи с этим в круг дифференциальной диагностики у больных, предъявляющих вышеописанные жалобы, включаются прежде всего хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), микроскопические формы колитов (эозинофильный, лимфоцитарный или коллагенозный), амилоидоз кишечника, инфекционные и паразитарные поражения кишечника, синдром избыточного роста бактерий, опухоли кишечника, дивертикулез кишечника с явлениями дивертикулита, ишемический колит, хронический панкреатит, злоупотребление слабительными препаратами, наблюдаемое при запорах, и у лиц, желающих похудеть, эндокринные заболевания (гипер – и гипотиреоз, сахарный диабет), карциноидный синдром, иммунодефицитные состояния, грубые нарушения психической сферы (шизофрения, маниакально–депрессивный психоз, истерия). Фактически диагноз СРК является диагнозом «исключения».
Несмотря на столь широкое распространение и многочисленные исследования СРК, особенности морфологических проявлений, лежащие в основе клинической картины различных вариантов этого заболевания, остаются во многом не изученными. Найти структурные изменения слизистой оболочки кишечника, которыми можно было бы объяснить клинические симптомы, не всегда возможно и легко. По сведениям одних исследователей [20,33], в слизистой оболочке толстой кишки больных СРК не обнаруживаются достоверные различия от состояния, которое встречается у здоровых людей. Некоторые авторы [15,31] имеющиеся нарушения в слизистой оболочке толстой кишки при СРК расценивают как вторичные, связанные с нарушением состава и химизма кишечного содержимого, хотя до сих пор нет убедительных данных о роли особенностей питания на развитие СРК [6]. Многие исследователи подчеркивают неоднозначность и противоречивость данных о микроскопических изменениях в стенке кишки у больных СРК [14,17,18]. Отсутствие четких представлений о факторах, способствующих возникновению СРК, механизма его патогенеза и морфологических проявлениях, не позволяет определить и оптимальную схему лечения этого заболевания, несмотря на достаточно обширную в этом направлении литературу [4,12,20,24]. Ясно, что на сегодняшний день лечение СРК должно быть комплексным, направленным на ликвидацию взаимозависимых центральных и негативных висцеральных проявлений [2].
В последние годы в нормальном функционировании желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) особое значение придается биогенному гормону мелатонину (М) [9,10], синтезируемому в ЕС–клетках желудочно–кишечного тракта [13,34]. Ранее этот гормон был открыт в эпифизе [29]. Среди многочисленных функций эпифизарного М одной из основных является регуляция циркадных и сезонных биоритмов организма.
В ЖКТ синтезируется в 400 раз больше М, чем в эпифизе [27], но его действие в основном местное (паракринное, аутокринное, нейрокринное), т.к. до 95% М, синтезированного в ЖКТ, поступая в портальную вену, метаболизируется в печени [11].
Биоритмы содержания М в ЖКТ в основном регулируются приемом и характером пищи, имеются и центральные пути регуляции синтеза М в ЖКТ [11].
М в ЖКТ, действуя на гладкую мускулатуру, ингибирует его моторику, в т.ч. стимулируемую различными агентами (серотонин, KCl и др.), блокирует действие холецистокинина, активирующего сократительную способность ЖКТ [28]. М регулирует поступление Ca2+ в клетку путем влияния на активность Ca2+–каналов и Ca2+–активируемых К+–каналов клеточных мембран [35].
М ингибирует также холинэргические никотиновые каналы клеток нервных сплетений подслизистой кишки [21], что свидетельствует не только о прямом (пара– и аутокринном), но и о нейрокринном пути воздействия М на моторику ЖКТ.
М также обусловливает релаксацию гладкой мускулатуры кровеносных сосудов ЖКТ [35] путем действия на каналы клеточных мембран. М нивелирует вызванное серотонином сокращение гладкой мускулатуры кровеносных сосудов ЖКТ. Между действием М и серотонина имеется сбалансированная система, как в ЦНС, так и в ЖКТ [22]. Такая же система существует между М и другими гормонами (гастрином, холецистокинином, соматостатином и др.) в отношении регуляции различных функций ЖКТ [11].
Есть данные о стимулирующем действии гистамина на секрецию М [32], последний подавляет секрецию гастрина, стимулирует синтез простагландинов (Pg E2) [23].
М оказывает угнетающее действие на пролиферацию клеток, что хорошо изучено в онкологии [1,8]. В ЖКТ М также подавляет пролиферацию клеток слизистой оболочки, однако есть экспериментальные данные, что дневной уровень М подавляет, а вечерний усиливает ее [37].
М является самым мощным в организме антиоксидантом (ловушкой свободных радикалов), он стимулирует иммунную систему, обладает снотворным и антидепрессивным эффектом, оказывает существенное влияние на нервную и эндокринную системы [10].
Таким образом, М обладает широким спектром биологической активности и играет ключевую роль в регуляции многих функций ЖКТ. В частности, М регулирует моторику ЖКТ, улучшает микроциркуляцию слизистой оболочки, восстанавливает местный гормональный баланс гастроинтестинальных гормонов, участвует в регуляции секреции и моторики ЖКТ в соответствии с биоритмами приема пищи и пищеварительной функции. М – важнейший регулятор пролиферации и апоптоза клеток слизистой оболочки ЖКТ.
Учитывая сказанное и принимая во внимание значение М в регуляции различных функций ЖКТ, задачей данного исследования явилось изучение клинической эффективности и ультраструктурных и гистологических особенностей слизистой оболочки сигмовидной кишки у больных СРК, леченных с применением лекарственной формы М (Мелаксен, фармацевтическая компания «Юнифарм», США).
Материал и методы
Обследован 21 больной с СРК в стадии обострения и ремиссии, находившийся на стационарном обследовании и лечении в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА имени И.М. Сеченова. В группу включались пациенты в возрасте от 18 до 45 лет (13 женщин и 9 мужчин) без грубой сопутствующей патологии. Ведущими клиническими проявлениями в данной выборке являлись: болевой синдром (нелокализованные боли в животе, уменьшающиеся после дефекации), диспептический синдром (ощущение дискомфорта в брюшной полости, метеоризм, урчание в животе), нарушения стула (диарея/запоры). Болевой синдром присутствовал у 19 больных, жалобы на диспептические явления предъявляли все больные, преобладание запоров отмечалось у 6 больных, поносов – у 13 больных. Психическая патология при СРК была представлена тревожно–фобическими и депрессивными расстройствами. Всем пациентам для верификации диагноза до назначения терапии проводилось обследование: анализ крови клинический, биохимический, общий анализ мочи и кала, ЭКГ, УЗИ брюшной полости, УЗИ щитовидной железы и исследование ТТГ, Т3, Т4, антител к ТПО, колоноскопия с проведением биопсии слизистой сигмовидной кишки. Контрольная сигмоскопия с биопсией слизистой сигмовидной кишки проводилась амбулаторно через 1 месяц после начала терапии. Кроме общеклинического обследования, до начала терапии и после ее окончания (через 1 месяц) все больные были осмотрены психиатром, а также проводилась тестовая оценка качества жизни (тест SF–36) и качества сна (балльная анкета субъективных характеристик сна). Для оценки влияния проводимой терапии методом случайной выборки все больные были разделены на 3 группы: I группа – 7 человек, получающих базисную терапию + Мелаксен; II группа – 7 человек, получающих базисную терапию + психотропные средства; III группа – 7 человек, получающих только базисную терапию. Базисная терапия включала в себя прием сульгина 0,5 г х 3 раза в сутки и нистатина 500 000 х 3 раза в сутки в течение 5 дней, спазмолитиков – 2 недели и энтерола или бактисубтила в течение 1 месяца. Мелаксен принимался в дозе 3 мг на ночь в течение 1 месяца. Психотропная терапия назначалась после консультации психиатра. Больные с грубой психической патологией исключались из исследования. Индивидуально подбиралась комбинация атипичных нейролептиков и ингибиторов обратного захвата серотонина (преимущественно назначались сульпирид в дозе 50 мг х 2 раза в сутки и флуоксетин в дозе 20–40 мг в сутки) на срок не менее 1 месяца. Морфологическое исследование биоптатов слизистой сигмовидной кишки до и после окончания терапии включало в себя гистологическое и электронно–микроскопическое исследование. Для электронно–микроскопического исследования кусочки ткани фиксировались в глютаровом альдегиде, затем в растворе четырехокиси осмия и заключались в ЭПОН–812. Ультратонкие срезы просматривали и фотографировали в электронном микроскопе JEM 1200С EX (II) (Япония). Для гистологического исследования материал фиксировали в 10% формалине, заключали в парафин, срезы окрашивали гематоксилином–эозином, просматривали и фотографировали в световом микроскопе «Поливар» (Австрия). Полученные результаты подвергались визуальной количественной оценке.
Результаты и обсуждение
Клинические результаты
Динамическое наблюдение за больными, получавшими различные схемы терапии, позволило установить, что после курсового лечения в течение 1 месяца в I группе (базисная терапия + Мелаксен) болевой синдром купирован у 5 человек, диспептический синдром у 5 человек, стул нормализовался у 4 пациентов. Во II группе больных (базисная + психотропная терапия) болевой синдром купирован у 6 человек, диспептический синдром у 5 пациентов, нормализацию стула отмечали 3 человека. В III группе (базисная терапия) болевой сидром купирован у 2 больных, диспептический – у 4 больных, нормализацию стула отметили 3 больных. Таким образом, клинический эффект базисной терапии + Мелаксен в купировании болевого синдрома был сопоставим с базисной терапией + психотропная терапия, а в нормализации стула превосходил как базисную + психотропную, так и только базисную терапию.
Оценка психиатром психического статуса в динамике показала, что в I группе у больных с тревожно–фобическим синдромом (4 больных) на фоне приема базисной терапии и Мелаксена улучшение состояния отметили 3 больных, у больных с депрессией (3 больных) – 1 человек. Во II группе на базисной + психотропной терапии из 4–х тревожно–депрессивных больных улучшение самочувствия отмечено у 3, а из 3 больных с депрессией – у 1 человека. В группе пациентов на базисной терапии (III группа) улучшение состояния больных (психического статуса) не отмечалось. Следовательно, эффект от комбинированной терапии, включающей Мелаксен был сопоставим с эффектом от комбинированной терапии, включающей психотропные средства.
Нарушения сна, оцениваемые по балльной анкете субъективных характеристик сна, до лечения выявлены у всех обследуемых больных. После окончания курса терапии у больных I группы (базисная терапия + Мелаксен) нарушения сна нивелировались у 6 больных из 7. На фоне базисной + психотропной терапии (II группа) у 4 больных из 7, на фоне лечения базисными средствами (III группа) нормализации сна не происходило. Таким образом, в плане воздействия на качество сна терапия Мелаксеном + базисные препараты была более эффективна, чем терапия, включающая базисные + психотропные средства. Базисная терапия не оказывала влияния на качество сна.
Оценка качества жизни, исследуемая по тесту SF–36, показала, что в I группе (базисные препараты + Мелаксен) до лечения свое состояние как посредственное оценивали 6 человек, как плохое – 1 человек. После лечения 5 человек оценили свое состояние как хорошее, 2 человека как посредственное. Во II группе (базисная терапия + психотропные средства) до лечения 5 человек оценивали свое состояние как посредственное, 2 человека как плохое. После терапии в данной группе 3 человека расценили свое состояние как хорошее и 4 человека как посредственное. До базисной терапии (III группа) как посредственное свое состояние расценили 5 человек, как плохое – 2 человека. После терапии как хорошее состояние расценил 1 человек, как посредственное – 6. Следовательно, базисная терапия + Мелаксен сопоставима по улучшению качества жизни с базисной терапией + психотропные препараты.
Морфологические результаты
Стадия обострения до начала лечения
При гистологическом исследовании у больных СРК до лечения в слизистой оболочке и подслизистом слое толстой кишки обнаруживаются разнообразного характера изменения, однако набор этих изменений и степень их выраженности в значительной степени варьируют у разных больных.
У части больных уменьшается количество тубулярных желез и укорачивается их длина. Воспалительные изменения также значительно варьируют, у одних больных воспалительная инфильтрация выражена, у других слабая или отсутствует. Поверхностные клетки иногда отсутствуют или представлены в основном слизистыми клетками, реже цилиндрическими. Часто в слизистой оболочке, в также в собственной пластинке (подслизистом слое) образуются пердиапидезные кровоизлияния от мелких до крупных. У некоторых больных подслизистый слой резко фиброзирован и содержит большое количество фибробластов и сдавленные кровеносные сосуды.
При электронно–микроскопическом исследовании было обнаружено, что ультраструктурные изменения клеток слизистой оболочки у разных больных имеют неодинаковый характер.
Так, бокаловидные клетки у 8 больных практически ни по общему количеству, ни по характеру строения не отличались от нормальных, они содержали многочисленные слизистые гранулы различной плотности. Умеренное количество бокаловидных клеток и уменьшение в них слизистых гранул было отмечено у 4 больных. У остальных 9 больных количество слизистых клеток было снижено, их было мало. В цитоплазме количество слизистых гранул колебалось, иногда их было много, иногда незначительное количество. Ядра в клетках часто резко полиморфны. В цитоплазме части клеток наблюдались дистрофические изменения, набухание митохондрий.
Призматические (цилиндрические) поверхностные клетки, осуществляющие, как известно, всасывающую функцию, были в той или иной степени изменены почти у всех больных. У 10 больных на поверхности подавляющего количества призматических клеток ворсинки отсутствовали или были единичными. В цитоплазме клеток были выражены дистрофические изменения, преобладали главным образом рибосомы. У остальных 11 больных количество ворсинок колебалось, но не достигало нормы и не образовывало щеточной каемки.
У всех больных встречались недифференцированные клетки, расположенные у основания крипт, часто на базальной мембране. Количество недифференцированных клеток значительно варьировало у разных больных. Иногда клеток было много (9 больных), но чаще их число было умеренным или низким (12 больных).
В слизистой оболочке толстой кишки чаще всего в подслизистом слое, особенно около сосудов и нервных окончаний, у большинства больных (у 17 из 21) были обнаружены скопления тучных клеток, содержащие в цитоплазме различного размера крупные или мелкие плотные гранулы. Часть клеток находилась в состоянии дегрануляции, иногда с ламелярными (пластинчатыми) структурами. Тучные клетки, как известно, содержат в гранулах и выделяют гистамин и гепарин и имеют прямое отношение к процессам анафилаксии и аллергии, регулируют активность эндокринных клеток, они оказывают также прямое действие на кровеносные сосуды и кровь.
В слизистой оболочке толстой кишки количество эндокринных клеток было ниже, чем в норме. Особенно редко они встречались у 7 больных. У остальных 14 больных их количество было умеренным, но не достигало нормы. Цитоплазма эндокринных клеток содержала большое количество эндокринных гранул, по форме и размерам соответствующим ЕС–клеткам (секретируют г.о. серотонин и мелатонин) и Д–1 клеткам (секретируют вазоактивный интестинальный пептид, обладающий вазодилататорной функцией).
В собственной пластинке у 1 больного были обнаружены явления резко выраженного фиброза, еще у 2 развитие фиброза было умеренным, у остальных 18 развитие стромы в собственной пластинке имело обычный характер.
У большинства больных наблюдались изменения кровеносных сосудов, их стенка истончалась или была утолщенной, эпителий в ряде случаев был набухший. У всех больных наблюдались пердиапидезные кровоизлияния, как в самой слизистой оболочке, так и в подслизистом слое.
Стадия ремиссии после окончания лечения
После проведенного лечения у большинства больных в слизистой оболочке толстой кишки восстанавливалось количество тубулярных желез, снижалась воспалительная реакция, в т.ч. и в подслизистом слое.
Во многих бокаловидных клетках слизистые гранулы заполняли всю цитоплазму. На значительном протяжении на поверхности образовывались призматические клетки и восстанавливались ворсинки и щеточная каемка.
В слизистой оболочке увеличивалось количество эндокринных клеток и наблюдались отдельные тучные клетки. Нормализовался баланс пролиферативных процессов и апоптоза.
В стадии ремиссии, непосредственно после окончания лечения в слизистой оболочке толстой кишки наблюдаются процессы восстановления ее ультраструктурного и гистологического строения, но выраженные в зависимости от способа лечения в разной степени.
В I группе больных после базисной терапии и лечения Мелаксеном слизистая оболочка имела строение, наиболее близкое к нормальному. Именно в этой группе в слизистой оболочке встречалось наибольшее количество полноценных бокаловидных, призматических, эндокринных клеток, кровеносных сосудов, снижалось число тучных клеток, были ограничены или отсутствовали кровоизлияния и воспалительная реакция, нормализовались процессы пролиферации клеток и апоптоза.
Во II группе больных (базисное лечение + психотропная терапия) восстановительные процессы в слизистой оболочке близки к той картине, которая наблюдается и в первой, но при использовании Мелаксена (I группа больных) в слизистой оболочке больше увеличено количество эндокринных, призматических и слизистых клеток, меньше тучных клеток.
В III группе больных, получавших только базисное лечение, восстановительные процессы выражены умеренно.
Заключение
Таким образом, в стадии обострения у больных СРК в слизистой оболочке толстой (сигмовидной) кишки при гистологическом и ультраструктурном исследовании обнаруживаются воспалительные изменения, нарушения слизеобразования, дистрофические изменения и разрушение щеточной каемки призматических клеток, снижение количества эндокринных клеток и увеличение числа тучных клеток, наблюдаются главным образом пердиапидезные кровоизлияния, истончение или утолщение сосудистых стенок, набухание эндотелия, усиливаются процессы пролиферации и апоптоза.
Следует особенно подчеркнуть, что у больных СРК в стадии обострения в условиях примерно одинаковой клинической картины (как это наблюдалось в нашем исследовании) все описанные выше ультраструктурные и гистологические изменения были выражены в разной степени, встречались в разном сочетании, некоторые изменения могли отсутствовать. Таким образом, СРК не имеет единой строгой морфологической картины изменений в слизистой оболочке толстой кишки при примерно одинаковой клинической картине.
В стадии ремиссии степень морфологического восстановления строения слизистой оболочки толстой кишки наиболее выражена в I группе больных (базисная терапия + Мелаксен), затем следует II группа (базисная терапия + психотропное лечение). В III группе (только базисное лечение) восстановительные процессы выражены в меньшей степени, чем в первых двух.
Ведущими клиническими проявлениями у исследованных в данной работе больных были: болевой и диспептический синдромы, нарушения стула, тревожно–фобические и депрессивные расстройства, нарушения сна, снижение качества жизни.
Сопоставление этих клинических проявлений СРК с особенностями состояния слизистой оболочки толстой кишки после проведенных трех вариантов лечения показывает, что клинический эффект базисной терапии + Мелаксен превосходит остальные два варианта лечения в нормализации стула и сна. Он сопоставим с базисной терапией + психотропное лечение в купировании болевого синдрома, улучшении психического статуса больных и качества их жизни. Базисная терапия + Мелаксен по всем клиническим параметрам превосходит одно базисное лечение.
Настоящая работа явилась продолжением проведенных нами совместно с сотрудниками НЦПЗ РАМН исследований, продемонстрировавших нозологическую неоднородность больных СРК. Ранее нами показано, что речь идет не об одном заболевании, а по сути, о разных группах больных, искусственно объединенных в одну нозологическую форму (синдром): 1) больные с психической патологией; 2) больные с гастроэнтерологическими заболеваниями, на фоне которых формируются расстройства психики разной степени тяжести; 3) больные, у которых психические и гастроэнтерологические заболевания манифестировали практически одновременно [16].
Важным, с нашей точки зрения, результатом работы является выявление у больных СРК морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, более выраженных в стадию обострения и менее значимых в стадию ремиссии заболевания. Пестрая морфологическая картина изменений слизистой сигмовидной кишки, определенная у больных СРК, также свидетельствует о неоднородности данной группы, объединенной общим диагнозом СРК.
Выводы
1. Базисная терапия + Мелаксен более эффективна, чем базисная терапия + психотропные средства и только базисная терапия, в плане нормализации стула и улучшения сна у больных СРК.
2. Базисная терапия + Мелаксен сопоставима по эффективности с базисной терапией + психотропные средства при купировании болевого и диспептического синдромов у больных СРК, нормализации их психического статуса, улучшении качества жизни.
3. Лечение СРК с применением Мелаксена оказалось более эффективным, чем другие схемы терапии, что нашло свое подтверждение при гистологическом и электронно–микроскопическом исследовании слизистой оболочки толстой кишки.

Статья опубликована в журнале «Клиническая медицина», № 11, 2006 г.
Перепечатка статьи с согласия авторов и редакции журнала.

Литература
1. Анисимов В.Н., Reiter R. Функция эпифиза при раке и старении // Вопросы онкологии 1990.–36.–3.–C.259–268.
2. Гриневич В.Б., Симаненков В.И., Успенский Ю.П., Кутуев Х.А. Синдром раздраженного кишечника: клиника, диагностика, лечение // С.–Пб.–2000.
3. Дворецкий Л.И. Соматоформные расстройства в практике терапевта. // Русск. мед. журн. – 2002. – Т.10. – №19. – С.167–171.
4. Златкина А.Р., Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Петухова Н.Г., Черногорова М.В. Влияние Дицетела на интенсивность абдоминальной боли при синдроме раздраженного кишечника // Русский медицинский журнал.–2005.–7.–1.–C.1–4.
5. Иванов С.В. Лечение органных неврозов. // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2002. – Т.4. – № 5. – С.24–27.
6. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.–1993.–3.–C.27–32.
7. Ивашкин В.Т., Баранская Е.К. Синдром раздраженного кишечника. // Избранные лекции по гастроэнтерологии (под ред. В.Т. Ивашкина и А.А. Шептулина). – М. – 2001. – С.54–83..
8. Кветной И.М., Кветная Т.В., Райхлин Н.Т., Бартш К., Бартш Х., Хейфец В.Х., Эрнандес–Яго Х., Полякова В.О., Трофимов А.В., Блеса Х.–Р. Мелатонин – молекулярный маркер опухолевых и нейро–дегенеративных заболеваний // Молекулярная медицина. – 2005.– 1.– 25–32.
9. Комаров Ф.И. (ред.) Мелатонин в физиологии и патологии желудочно–кишечного тракта // 2000.– М.,– Советский спорт.
10. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. (ред.) Мелатонин в норме и патологии // М.– 2004.
11. Малиновская Н.К. Мелатонин и функции желудочно–кишечного тракта // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2005.– 25.– 5.– C.73–79.
12. Полуэктова Е.А. Опыт применения дюспаталана в лечении больных синдромом раздраженного кишечника // Южнорусский медицинский журнал. – 2001.– №3–4.– C.69–74.
13. Райхлин Н.Т. Кветной И.М. Биологическая идентификация мелатонина в энтерохромаффинных клетках // Доклады АНСССР.– 1974.–215.– 3.– C.731–732.
14. Рапопорт С.И. Синдром раздраженной кишки – не самостоятельное заболевание, а симптомокомплекс // Врач. – 1999.– 8.– C.32–33.
15. Рысс Е.С. Некоторые актуальные вопросы энтерологии // Мир Медицина. – 1998.– 4.– Рубрика «Новая медицинская энциклопедия».
16. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Рапопорт С.И., Иванов С.В., Колесников Д.В. Органные неврозы как психосоматическая проблема. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2000. – №12. – С.4–12.
17. Фролькис А.В. Функциональные заболевания желудочно–кишечного тракта // Ленинград Медицина, 1991.
18. Шархун О.О. Морфологические эквиваленты синдрома раздраженного кишечника // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2000.– 10.– C.3.
19. Шептулин А.А. Трудности и ошибки диагностики синдрома раздраженного кишечника. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. – №2. – С.64–67.
20. Яковенко Э.П. Агафонова Н.А., Солуянова И.П. и др. Синдром раздраженного кишечника // Практикующий врач. – 1998.– 13.– C.38–40.
21. Barajas–Lopez C., Pereso A., Espinos–Luna R. et al. Melatonin modulates cholinerqic–transmissionn blocking nicotinic channels in quinea–piq submucous–plexus// Eur. J.Pharmacol. – 1996. – 8. – P.312–319.
22. Bubenik G., Pang S. The role of serotonin and melatonin in gastrointestinal physiology: ontogeny, regulation of food intake, and mutual serotonin–melatonin feedback // Jour. Pineal Res. – 1994. – 16. – P.91–99.
23. Buscariolo J., Sudo–Hayashi L., Teixeira C., Marcus R. Melatonin protects gastric mucosa against piroxicam side – effect // Chronobial. Jntern. – 1997. – 14. – P.22 –26.
24. Camilleri M. Review article: clinical eviden to support current therapies of irritable bowel syndrom // Aliment Pharmacol. Ter.– 1999.– 13.– 2.– P.48–53.
25. Drossman DA. Chronic functional abdominal pain. // Am. J. Gastroenterol. – 1996. – Vol.91. – 11. – Р.2270–2281.
26. Heaton K., Thompson W.G. Irritable Bowel Syndrome. – Health press. – Oxford. – 1999.– 61 p.
27. Huether G. Melatonin Synthesis in the Gastrointestinal Tract and the Impact of Nutritional Factors on Circulating Melatonin // Ann. NYAcad. Sci.– 1994.– May.– 31.– 719.– P.146–158.
28. Kachi T., Kurushima M. Review. Pineal–Digestive Organ Relations: Physiological and Pathophysiological Significance of Melatonin in the Digestive System // P. Hirosaki Med.J.– 2000.– 51.– P.93–108.
29. Lerner A., Casel J., Takahashi J. Isolation of melatonin the pineal gland factor that lightens melanocytes // J. Amer. Chem. Soc.– 1958.– 80.– P.2587–2589.
30. Mc Jntosh D. Is rectal biopsy necessary in irritable bowel synohome?// Am. Journ. Gastroenterology. – 1992.– 88.– P.1407–1409.
31. Mortensen P.B., Andersen J.R., Arffiman S., Krag E. Short–chain fatty acids and the irritable bowel syndrome: The effect of wheat bran // Scand.J. Gactroenterol. – 1987.– 22.– P.185–192.
32. Nowak I., Zawilska I., Woldan–Tambor A., et al. Histamin in the chick pineal gland: origin, metabolism, and effects on the pineal function // Journ. Pineal Res. – 1997.– 22.– P.26–32.
33. Olden K.W., Schuser M.M. Irritable Bowel Syndrome // Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology /Diagnosis/ management. –1992.– 6 th Edition. – Vol.2. – P.1536–1547.
34. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.V., Tolkachev V.N. Melatonin may be synthesizedin enterochromaffin sells // Nature., 1975.– 255.– P.344–345.
35. Shibata S., Satake N., Takagi T., Usui H. Vasorelaxing acticn of melatonin in rabbit basilar artery // Gen. Pharmacol. – 1989.– 20.– P.677–680.
36. Thompson W.G., Longstreth G.F., Drossman D.A. et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain // Gut. – 1999. – Vol.45. – Suppl.11. – P. 143–147.
37. Zerek–Melen G., Lewinski A., Kulak I. The opposite effect of high and low doses of melatonin on mitotic activity of the mouse intestinal epithelium // Endocrinal. Pol. – 1987.– 38.–P.317–323.