Введение
Онихомикоз является распространенным инфекционным заболеванием ногтевых пластин, характеризующимся изменением их цвета, утолщением и частым развитием гиперкератоза [1]. Этиологическими агентами выступают дерматофиты, плесневые недерматофиты и дрожжеподобные грибы. Несмотря на отсутствие угрозы для жизни и поверхностную локализацию инфекции, заболевание очень сильно снижает качество жизни пациентов, а терапия онихомикоза зачастую представляет значительные трудности [2].
Основной проблемой в лечении данной патологии является высокая частота рецидивов. Статистические данные свидетельствуют, что повторное заражение после успешной терапии наблюдается у 20–25% пациентов, а рецидивы возникают в 6,5–53% случаев [3]. Традиционные методы лечения, включающие системные и местные противогрибковые препараты, имеют существенные ограничения. Пероральные антимикотики характеризуются значимыми побочными эффектами и лекарственными взаимодействиями, в то время как эффективность топических средств снижена из-за плохой проницаемости ногтевой пластины.
Возрастающая частота инфекций, вызванных недерматофитными плесневыми грибами, а также увеличение доли смешанных инфекций требуют разработки новых терапевтических подходов [4]. В этом контексте фотодинамическая терапия (ФДТ) представляется перспективным методом лечения онихомикоза.
Механизм ФДТ основан на применении фотосенсибилизатора, который после абсорбции клетками-мишенями и воздействия света в кислородной среде инициирует фотохимическую реакцию. Возникающий окислительный стресс приводит к гибели патогенных клеток [5]. Существенным преимуществом ФДТ является минимальный риск лекарственных взаимодействий, что позволяет применять данный метод у пациентов с сопутствующими заболеваниями, получающих другие виды лечения [6].
Клиническая эффективность ФДТ подтверждается исследованиями с использованием различных фотосенсибилизаторов, включая 5-аминолевулиновую кислоту, метиламинолевулинат, производные хлорина е6 и метиленовый синий. Показатели излечения при применении фотосенсибилизирующих гелей у пациентов с онихомикозом варьируют от 30 до 90% [7, 8].
Цель исследования: оценить эффективность ФДТ в монотерапии и в комбинации с сокращенным курсом системных антимикотиков при лечении онихомикоза стоп у пациентов с различной степенью тяжести заболевания.
Материал и методы
На кафедре кожных болезней и косметологии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет) с клинической базой ГБУЗ «МНПЦДК ДЗМ», филиал «Центр оказания специализированной медицинской помощи» проведено открытое проспективное исследование с участием 48 пациентов (23 мужчины и 25 женщин) с клинически и микроскопически подтвержденным диагнозом «онихомикоз стоп». Возраст пациентов составил от 37 до 85 лет с медианой 64 [62; 76] года, степень тяжести согласно КИОТОС [9] (клинический индекс оценки тяжести онихомикозов Сергеева — универсальная система принятия терапевтических решений при онихомикозе) варьировала от 4 до 30 баллов с медианой 18 [11; 20] баллов.
Участники были разделены на две равные группы, сопоставимые по возрасту и тяжести заболевания. Критериями включения в первую группу являлись: возраст старше 18 лет, подписанное информированное согласие, подтвержденный онихомикоз стоп, наличие противопоказаний к системной антимикотической терапии или отказ от нее. Для второй группы критерии были аналогичными без ограничений по применению системной терапии. Критериями исключения стали: беременность и лактация, острые инфекционные заболевания, тяжелые соматические патологии в обострении, онкологические заболевания вне ремиссии, непереносимость хлоринсодержащих веществ и димексида.
Перед началом лечения всем пациентам проводилась аппаратная обработка ногтевых пластин с использованием профессионального подологического оборудования. Процедура включала истончение пораженных участков для улучшения проникновения фотосенсибилизатора, удаление подногтевого гиперкератоза с помощью алмазных фрез. Пациенты первой группы (n=24) получали только ФДТ с фотосенсибилизатором на основе хлорина е6. Для улучшения пенетрации препарата гель смешивали с раствором димексида (10% к объему) и наносили на ногтевые пластины. После 20-минутной экспозиции проводили облучение светодиодным аппаратом «АФС» (длина волны 630–670 нм, выходная мощность 700 мВт) со световой дозой 100 Дж/см2 на каждую ногтевую пластину. Процедуры проводились в 1-й месяц еженедельно, а в течение 2-го и 3-го месяцев — в два раза реже. Общий курс составил 8 процедур.
Пациенты второй группы (n=24) получали комбинированное лечение: курс ФДТ по аналогичной методике в сочетании с укороченными курсами системных антимикотиков — тербинафин 250 мг/сут в течение 2 мес., либо пульс-терапия итраконазолом 400 мг/сут в течение 7 дней с трехнедельным перерывом (2 пульса). Всем участникам также рекомендовали применение местных противогрибковых средств до полного отрастания здоровых ногтей.
Эффективность лечения оценивали ежемесячно посредством микроскопического исследования и измерения площади здоровой ногтевой пластины.
Статистическую обработку проводили с использованием программ Microsoft Excel 2016 и Statistica 8.0. Количественные показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха [Q1; Q3]. Различия считали значимыми при p<0,05.
Результаты исследования
Всем пациентам перед назначением терапии проводилось культуральное исследование для идентификации возбудителя. Результаты показали, что более чем у 50% пациентов микологический анализ не выявил роста грибов, что согласуется с данными литературы и указывает на относительно низкую чувствительность данного метода диагностики.
Этиологическая структура выявленных возбудителей подтвердила доминирующую роль Trichophyton rubrum, который был обнаружен у 18 (37,5%) пациентов (рис. 1). Данный возбудитель традиционно считается основным этиологическим агентом онихомикоза.
Эпидемиологический анализ показал, что 11 (23%) обследованных связывают инфицирование с посещением общественных мест (бани, сауны, бассейны). В 16 (33%) случаях отмечалась связь с предшествующими травмами пальцев и ногтевых пластин. Значительная часть пациентов (27%, 14 человек) не смогли установить вероятный источник инфицирования (рис. 2).
Клиническая картина характеризовалась преобладанием дистально-латеральной формы онихомикоза, которая наблюдалась у 36 (75%) пациентов.
Учитывая значительное количество пациентов пожилого возраста в исследовании, выявлен высокий уровень коморбидности. Так, сердечно-сосудистая патология занимала ведущее место в структуре сопутствующих заболеваний, она наблюдалась у 28 (58%) человек. Окклюзионные заболевания сосудов нижних конечностей, потенциально влияющие на микроциркуляцию и трофику ногтевого ложа, выявлены у 16 (33%) пациентов. Эндокринные нарушения, в том числе сахарный диабет, были выявлены у 5 (10%) человек. Заболевания пищеварительной и урологической систем отмечены у 4 (8%) и 6 (12,5%) пациентов соответственно.
Анализ эффективности сравниваемых схем терапии продемонстрировал высокие показатели микологического излечения в обеих исследуемых группах (см. таблицу). В первой группе пациентов, получавших ФДТ в качестве монотерапии, положительный результат (микологическое излечение) наблюдался у 17 (70,8%) пациентов уже к 3-му месяцу наблюдения. К 6-му месяцу эффективность терапии возросла и микологическое излечение было зарегистрировано у 22 (91,7%) пациентов. Данный показатель сохранился неизменным до конца периода наблюдения (9 мес.).
Пациенты второй группы, получавшие комбинированное лечение, демонстрировали сходную динамику выздоровления. К 3-му месяцу микологическая негативация была достигнута у 18 (75%) пациентов, к 6-му месяцу — у 23 (95,8%). К 9-му месяцу наблюдения микологическое излечение было зарегистрировано у всех (100%) пациентов данной группы.
Анализ микологической эффективности по критерию Фишера не выявил значимых межгрупповых различий (p>0,05). Несмотря на более высокий показатель излечения в группе комбинированной терапии к 9-му месяцу (100% против 91,7%), различие не достигло статистической значимости при данном размере выборки.
Оценка динамики клинического состояния пациентов продемонстрировала благоприятные результаты применения обеих терапевтических схем. Анализ эффективности лечения в первой группе показал, что через 3 мес. незначительное клиническое улучшение наблюдалось у 58,3% участников, тогда как значительное клиническое улучшение было зафиксировано у 41,7% участников. Промежуточная оценка на 6-месячном этапе выявила клиническое излечение у 41,7% пациентов, клиническое улучшение разной выраженности — у 58,3%. К 9-му месяцу наблюдения клиническое выздоровление в первой группе достигло 83,3%, а у оставшихся пациентов регистрировалось значительное клиническое улучшение без полного разрешения патологического процесса. Во второй группе 3-месячные результаты клинической оценки были аналогичны показателям первой когорты пациентов. Однако к 6-му месяцу наблюдения полное клиническое выздоровление было достигнуто у половины пациентов, а другая половина продемонстрировала значительное клиническое улучшение. Наиболее существенные различия между группами проявились к 9-му месяцу исследования, когда во второй группе абсолютно все пациенты достигли полного клинического излечения. Статистическая обработка данных с применением точного критерия Фишера не выявила достоверных межгрупповых различий на 3-м и 6-м месяцах терапии (p>0,05). Тем не менее к 9-му месяцу наблюдения была зафиксирована статистически значимая разница (p<0,05) в показателях полного клинического излечения между группами (83,3% против 100% во второй группе). Следовательно, несмотря на высокую эффективность обоих терапевтических подходов, вторая схема лечения продемонстрировала статистически достоверное преимущество в долгосрочной перспективе, обеспечив полное клиническое выздоровление всех пациентов, что имеет существенное значение для оптимизации лечебной тактики.
Анализ исходных значений индекса КИОТОС [9] в исследуемых группах показал некоторые различия: в первой группе медиана составила 16 [10; 20] баллов, тогда как во второй группе данный показатель достигал 19 [16; 24] баллов. Статистическая обработка с применением критерия Манна — Уитни не выявила достоверных различий между группами на исходном уровне (p>0,05), что свидетельствует о сопоставимости групп на начальном этапе исследования и обеспечивает корректность последующей сравнительной оценки.
Наблюдение за динамикой индекса КИОТОС показало его последовательное снижение в обеих группах (рис. 3). В первой группе медиана индекса уменьшилась с 16 до 10 баллов к 3-му месяцу (p<0,01), до 4 баллов к 6-му (p<0,01) и до 0 [0; 4] к 9-му месяцу (p<0,05). Во второй группе снижение происходило с 19 до 11 баллов к 3-му месяцу (p<0,001), до 4 баллов к 6-му (p<0,001) и до 0 [0; 0] к 9-му месяцу (p<0,01).
Межгрупповые различия стали статистически значимыми только к 9-му месяцу (p<0,05), с лучшими результатами во второй группе.
Количество проведенных процедур в первой группе (монотерапия ФДТ) составило 8,5 [8; 10,5], причем 45% пациентов потребовалось более 8 сеансов. Во второй группе (комбинированная терапия) медиана составила 8 [8; 8] процедур. Различия статистически значимы (p<0,05).
Таким образом, комбинированный метод обеспечивает более предсказуемый курс лечения с меньшей вариабельностью необходимого количества процедур, что улучшает планирование терапии и потенциально повышает приверженность пациентов.
Обсуждение
Полученные в нашем исследовании результаты находят подтверждение в контексте современных терапевтических стратегий лечения онихомикоза. Согласно действующим клиническим рекомендациям1 стандартное лечение данной патологии базируется на применении системных или топических антимикотических препаратов. Однако использование системных противогрибковых средств имеет существенные ограничения, особенно у пациентов с нарушениями функции печени и почек, что приобретает особую актуальность с учетом выявленного в нашем исследовании высокого уровня коморбидности (58% пациентов с сердечно-сосудистой патологией, 10% с эндокринными нарушениями).
Фотодинамическая терапия, продемонстрировавшая в настоящем исследовании высокую эффективность как в монотерапии (91,7% микологического излечения к 9-му месяцу), так и в комбинации с системными антимикотиками (100% микологического излечения), представляет собой перспективный альтернативный метод лечения. Механизм действия ФДТ основан на образовании активных форм кислорода при взаимодействии фотосенсибилизатора с видимым светом в присутствии кислорода [10]. В отличие от традиционных антимикотиков, активные формы кислорода оказывают прямое деструктивное воздействие на широкий спектр микробных биомолекул, что приводит к необратимому повреждению патогенных микроорганизмов, а не только к ингибированию их роста [11].
Полученные результаты согласуются с данными зарубежных исследований. D. Navarro-Pérez et al. [12], оценивая эффективность комбинации 8% циклопирокса и ФДТ с толуидиновым синим у пациентов с сахарным диабетом, они продемонстрировали 100% микологическое излечение к 6-му месяцу терапии, что сопоставимо с нашими показателями.
Выявленное в настоящем исследовании преимущество комплексного подхода (100% против 83,3% клинического излечения к 9-му месяцу, p<0,05) имеет патогенетическое обоснование в виде синергетического эффекта комбинированной терапии. Воздействие на различные звенья патогенеза грибковой инфекции ускоряет процесс элиминации возбудителя. Значимым преимуществом данного метода является возможность существенного сокращения дозы и длительности системной антимикотической терапии, что минимизирует риск развития побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, особенно у пациентов с коморбидной патологией.
Исследование E. Alberdi et al. [13], сравнивших эффективность двух комбинированных схем лечения онихомикоза (пероральный тербинафин в сочетании с ФДТ с метиленовым синим или метиламинолевулинатом), также продемонстрировало высокую эффективность комбинированного подхода — 100 и 90% микологического излечения к 52-й неделе. Примечательно, что в нашем исследовании сопоставимые результаты (91,7% микологического излечения в первой группе и 100% — во второй) были достигнуты уже к 6-му месяцу наблюдения.
Важным аспектом, выявленным в исследовании, является более предсказуемый курс терапии при комбинированном подходе. В группе монотерапии ФДТ 45% пациентов потребовалось более 8 сеансов (медиана 8,5 [8; 10,5]), тогда как в группе комбинированного лечения медиана составила 8 [8; 8] (p<0,05). Стандартизированность протокола лечения имеет существенное значение для повышения комплаентности пациентов и оптимизации лечебного процесса.
Заключение
Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность ФДТ при лечении онихомикоза как в режиме монотерапии (91,7% микологического излечения к 9-му месяцу), так и в комбинации с сокращенным курсом системных антимикотиков (100% микологического и клинического излечения). Особую значимость данные результаты приобретают в контексте выявленной высокой частоты коморбидных состояний у пациентов с онихомикозом.
Комбинированный подход продемонстрировал статистически значимое преимущество по показателю клинического излечения к 9-му месяцу наблюдения и обеспечил более предсказуемый курс лечения с меньшей вариабельностью необходимого количества процедур, что улучшает планирование терапии и потенциально повышает приверженность пациентов.
Таким образом, ФДТ, особенно в комбинации с традиционными антимикотическими препаратами, представляет собой эффективный метод лечения онихомикоза, позволяющий ускорить процесс элиминации возбудителя и повысить результативность терапии при минимальном риске нежелательных явлений. Данный подход может быть рекомендован как альтернативная или дополнительная стратегия лечения, особенно у пациентов с ограничениями к применению системных противогрибковых средств или при резистентных формах заболевания, что подтверждается как результатами нашего исследования, так и данными мировой литературы.
Сведения об авторах:
Цыганкова Екатерина Игоревна — аспирант кафедры кожных болезней и косметологии ИНОПР ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; врач-дерматовенеролог ГБУЗ «МНПЦДК ДЗМ», филиал Центр Оказания Специализированной Медицинский Помощи; 119071, Россия, г. Москва, ул. Ленинский пр-т, д. 17; ORCID iD 0000-0002-2768-8322
Васенова Виктория Юрьевна — д.м.н., профессор кафедры кожных болезней и косметологии ИНОПР ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-6090-9676
Контактная информация: Цыганкова Екатерина Игоревна, e-mail: katrin0195@yandex.ru
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 10.06.2025.
Поступила после рецензирования 17.06.2025.
Принята в печать 19.06.2025.
About the authors:
Ekaterina I. Tsygankova — postgraduate student at the Department of Skin Diseases and Cosmetology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; dermatologist of the Moscow Research and Practical Center for Dermatovenereology and Cosmetology, Branch of the Center for the Provision of Specialized Medical Care; 17, Leninsky Prospekt, Moscow, 119071, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2768-8322
Victoria Yu. Vasenova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Skin Diseases and Cosmetology, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6090-9676
Contact information: Ekaterina I. Tsygankova, e-mail: katrin0195@yandex.ru
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
Conflict of interest: no conflict of interest.
Received 10.06.2025.
Revised 17.06.2025.
Accepted 19.06.2025.
1Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов». Клинические рекомендации. Микозы кожи головы, туловища, кистей и стоп. 2020.
