НД подразделяют на центральный (ЦНД) и нефрогенный (ННД). Кроме того, среди полиурических синдромов принято выделять первичную полидипсию (ПП) и гестационный несахарный диабет (ГНД) [4].
При ЦНД специфические структуры гипоталамуса теряют способность к секреции, а иногда и синтезу АДГ в ответ на увеличение осмолярности плазмы. Как следствие, разведенный гломерулярный фильтрат не концентрируется в собирательных трубках, и выделяется большое количество разведенной мочи. Сывороточная осмолярность в результате увеличивается, развивается жажда и вторичная полидипсия. Концентрация АДГ в такой ситуации неопределяемая или неадекватно низкая по отношению к существующей осмолярности плазмы. Большинство случаев центрального несахарного диабета можно объединить в три группы: черепно-мозговая травма или операция, первичная или метастатическая опухоль гипофиза или грануломатозные заболевания (например, саркоидоз, гистиоцитоз Х), а также идиопатический несахарный диабет, вероятно, развивающийся из-за аутоиммунного поражения. К другим, более редким причинам, относят мутации генов, участвующих в продукции аргинин вазопрессина, инфекции центральной нервной системы, гипоксическую энцефалопатию и сосудистую патологию центральной нервной системы [4].
ННД развивается в результате нечувствительности почек к действию АДГ. Разведенный гломерулярный фильтрат, как и при ЦНД, поступает в собирательные трубки и выделяется в виде большого количества гипотоничной мочи. Механизм появления жажды и полидипсии аналогичен таковому при ЦНД. Уровень АДГ в отличие от ЦНД высокий или неадекватно высокий по отношению к плазменной осмолярности.
Вне зависимости от причины центрального несахарного диабета больному всегда необходима заместительная терапия. Женщинам с гестационным НД также показана терапия препаратами АДГ. Более того, они используются в комплексной терапии ННД (наряду с тиазидовыми диуретиками, амилоридом, индометацином) [4].
Вытяжка задней доли гипофиза в лечении центрального несахарного диабета впервые была применена в 1912 году. В 1954 году американский биохимик Vincent du Vigneaud описал структуру и синтезировал аргинин вазопрессин, впоследствии за эти достижения ему была присуждена Нобелевская премия.
В течение многих лет в лечении центрального несахарного диабета применялись препараты аргинин вазопрессина. Однако несмотря на антидиуретическую активность, эти препараты обладали рядом очевидных недостатков. Известно, что действие аргинин вазопрессина реализуется через рецепторы 1 и 2 типов. Рецепторы 1 типа опосредуют сокращения гладкой мускулатуры периферических сосудов, желудочно-кишечного тракта и матки. Рецепторы 2 типа находятся в собирательных канальцах почек, их активность обеспечивает реабсорбцию воды. Как эндогенный, так и синтетический аргинин вазопрессин обладали низкой антидиуретической активностью и малой продолжительностью действия, а также местными побочными эффектами при интраназальном применении. Кроме этого, из-за воздействия на рецепторы 1 типа они могли усиливать стенокардию, вызывать абдоминальные спазмы и головные боли. Наиболее эффективным препаратом считался Питрессин, но причинами ограничения его применения были: болезненность при внутримышечном введении, развитие абсцессов в месте введения, частые эпизоды передозировки препарата [3].
По этим причинам аргинин вазопрессин и его аналоги не стали препаратами выбора в лечении центрального несахарного диабета [1].
В 1974 году был создан синтетический аналог природного аргинин вазопрессина – десмопрессин (1-деамино-8-D-агинин вазопрессин), специфический агонист рецепторов 2 типа. Замена L-аргинина на D-аргинин значительно уменьшает прессорную активность, а удаление терминальной аминогруппы увеличивает период полувыведения. Эти два изменения приводят к тому, что препарат в 2000 раз более специфичен в своем антидиуретическом действии (рис. 1).
В настоящее время при лечении центрального несахарного диабета препаратом выбора является десмопрессин. Десмопрессин – сильный избирательный агонист рецепторов 2 типа, уменьшает выделение мочи, увеличивает осмолярность мочи, снижает частоту мочеиспусканий. Аффинность десмопрессина к рецепторам аргинин вазопрессина 1 типа значительно снижена, благодаря чему вазопрессорная активность и воздействие на висцеральную гладкую мускулатуру у этого препарата минимальны [5].
Существуют 3 формы введения десмопрессина: пероральная, интраназальная и парентеральная (применяется в неотложной терапии). В течение многих лет основным препаратом для лечения пациентов с центральным несахарным диабетом в практике российских эндокринологов была таблетированная форма десмопрессина. В последние годы в клинической практике российских специалистов появился десмопрессин в форме спрея назального дозированного (Пресайнекс). Для сравнения эффективности двух форм десмопрессина – таблетированной и в форме спрея (Пресайнекс) в эндокринологическом отделении №1 ФГУ «ФЦСКиЭ им. В.А. Алмазова» у пациентов с ЦНД было проведено открытое пострегистрационное исследование.
Проведение исследования было одобрено Этическим комитетом Федерального государственного учреждения «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Цель исследования: оценить эффективность десмопрессина в форме спрея назального дозированного (Пресайнекс) при лечении пациентов с ЦНД и сравнить ее с терапией десмопрессином в форме таблеток.
Дизайн исследования: открытое, пострегистрационное, нерандомизированное исследование.
Критерии включения: пациенты (мужского/женского пола) с ЦНД, получающие терапию десмопрессином в форме таблеток, в возрасте от 18 до 80 лет.
Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствующей патологии, наличие противопоказаний к назначению десмопрессина в форме спрея.
Материалы и методы
В исследование было включено 10 пациентов, страдающих ЦНД: 2 мужчин и 8 женщин, средний возраст 48,1±5,0 (19–77 лет). Длительность заболевания составила 20,4±2,79 лет (8–33 года). Причины ЦНД были следующие: у 2 пациентов (мать и сын) семейный, в 1 случае послеоперационный (операция по поводу гигантской пролактиномы), у 7 пациентов – идиопатический НД (анамнестически не было данных за системные заболевания, черепно-мозговые травмы, нейрохирургические операции; отсутствие объемных образований гипофиза было подтверждено КТ или МРТ исследованиями, у 2 пациентов при МРТ выявлен синдром пустого турецкого седла). Диагноз НД был подтвержден у всех пациентов результатами пробы с сухоедением, в 7 случаях проба выполнялась ранее в эндокринологических отделениях Санкт-Петербурга, от повторения пробы пациенты отказались, 3 пациентам проба с сухоедением была проведена в 1-м эндокринологическом отделении ФЦСКиЭ им. В.А. Алмазова (ее результаты подтвердили диагноз НД). Все пациенты получали терапию десмопрессином (таблетки): 4 пациента – 0,6 мг/сут. (0,2 х 3 раза в сутки), 2 пациента – 0,4 мг/сут. (0,2 х 2 раза в сут.), 4 пациента – 0,2 мг/сут. (3 пациента – 0,1 мг х 2 раза в сутки, 1 пациент - 0,05 мг х 4 раза в сутки). Характеристика группы пациентов представлена в таблице 1.
После подписания информированного согласия на участие в исследовании пациентам была предложена госпитализация в 1-е эндокринологическое отделение ФЦСКиЭ. 2 пациента отказались от госпитализации (по причине невозможности прервать учебу и работу), но согласились участвовать в исследовании и выполнить все этапы исследования (один пациент – сын пациентки, участвовавшей в исследовании, одна пациентка длительно наблюдается эндокринологами ФЦСКиЭ). Пациентам был предложен курс лечения десмопрессином в форме спрея назального дозированного (Пресайнекс) в течение 10 дней. Учитывая то, что длительность действия таблетированной формы десмопрессина после отмены не превышает 48 часов, а эффект десмопрессина в виде спрея (Пресайнекс) проявляется через 15–30 минут, срок 10 дней представлялся достаточным для того, чтобы сделать выводы об эффективности новой формы десмопрессина. В отделении при поступлении всем пациентам на фоне терапии десмопрессином (таблетированная форма) были выполнены проба Зимницкого, оценены вес, ЧСС и АД. После этого все пациенты были переведены на терапию десмопрессином в форме спрея – Пресайнексом. Первоначально, независимо от суточной дозы десмопрессина в таблетках, всем пациентам была рекомендована доза 20 мкг в сутки (по одному нажатию 2 раза в сутки). Такой подход в назначении Пресайнекса представлялся целесообразным, т. к. известно, что биодоступность таблетированных препаратов десмопрессина составляет около 5%. Максимальная доза десмопрессина таблетированного, которую получали пациенты, была 600 мкг, 5% от этой дозы составляет 30 мкг. Учитывая то, что пациенты интенсивно наблюдались, ежедневно контролировали количество выпитой жидкости и выделенной мочи и имели возможность в любой момент увеличить дозу Пресайнекса, было принято решение начать терапию Пресайнексом с дозы 20 мкг в сутки. Планировалась титрация дозы Пресайнекса при необходимости до 40 мкг в сутки. Через 10 дней терапии повторно проводилась проба Зимницкого, контролировались вес, ЧСС и АД пациентов. Во время исследования для изучения безопасности препарата оценивались его побочные эффекты: головная боль, аллергические реакции, головокружение, повышение артериального давления, альгодисменорея, снижение слезоотделения.
Полученные результаты
Из 10 пациентов, принявших участие в исследовании, ни у одного не было выявлено значимых изменений в весе, показателях АД и пульса при переводе на терапию десмопрессином в форме спрея назального дозированного (Пресайнекс). При анализе результатов проб Зимницкого на фоне терапии десмопрессином в таблетках и десмопрессином в спрее (Пресайнекс) не было выявлено достоверной разницы в показателях удельной плотности мочи (1011,98±0,78 и 1012,93±0,89 соответственно, р=0,1), не отмечали увеличения частоты ночных мочеиспусканий и пациенты. Также при сравнении лечения таблетированной формой десмопрессина и спреем (Пресайнекс), количество выделенной жидкости (суточный диурез) достоверно не отличалось – 1810,71±112,69 и 1634,17±129,61 мл соответственно, р=0,6. Полученные данные представлены в таблице 2.
Доза 20 мкг/сут в режиме 2 введения назального спрея в сутки оказалась достаточной во всех случаях, увеличения дозы Пресайнекса не потребовалось. В 5 случаях тем самым уменьшилась кратность введения препарата. Все пациенты отметили удобство приема препарата, 5 пациентов среди преимуществ препарата назвали более быстрое развитие эффекта (согласно инструкции к Пресайнексу, эффект после введения дозы проявляется через 15–30 минут, а при приеме таблетированного препарата действие последнего начинается через 1–2 часа; данная особенность была отмечена пациентами и расценена, как одно из преимуществ назальной формы десмопрессина), 7 пациентов указали на улучшение общего самочувствия. Побочный эффект – вздутие живота, потребовавшее отмены препарата, развился в одном случае. Попытка возобновления приема препарата привела к повторному появлению симптомов и пациент был вынужден отказаться от приема Пресайнекса. Возможно, эти симптомы обусловлены наличием у пациента синдрома раздраженной кишки. Других побочных эффектов в ходе исследования выявлено не было. 9 пациентов из 10 изъявили желание продолжить лечение НД препаратом Пресайнекс.
Выводы
1. Новая форма десмопрессина – спрей назальный дозированный (Пресайнекс) является эффективным средством лечения пациентов с центральным несахарным диабетом.
2. Более быстрое развитие антидиуретического эффекта, продолжительность действия препарата, возможность уменьшить дозу и кратность приема лекарственного средства позволяют считать Пресайнекс препаратом выбора для лечения пациентов с центральным несахарным диабетом.
3. Побочные эффекты препарата регистрируются редко.
Литература
1. Пигарова Е.А. Несахарный диабет: эпидемиология, клиническая симптоматика, подходы к лечению//Эндокринология, 2009; №6(50)частьII:29-34
2. Дзеранова Л. К., Пигарова Е. А. Центральный несахарный диабет:современные аспекты диагностики и лечения//Лечащий врач, 2006;№10:42-47
3. Дедов И.И. Мельниченко Г.А. Фофанова О.В. Диагностика и лечение несахарного диабета// Методические рекомендации М.,2003;21
4. Gerald A. Charnogursky, Stephanie Painter, Shailesh Pitale, and MaryAnn Emanuele. Diabetes Insipidus//Evidence-Based Endocrinology et ed. P.M.Camacho, H. Gharib, G.W.Sizemore/ Philadelphia, 2003;21-23
5. Larijani B, Tabatabaei O., Soltani A. et al. Сomparison of desmopressin(DDAVP) tablet and intranasal spray in the treatment of central diabetes insipidus. //DARU,2005;№4:V13:155-159
