Введение
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) представляет собой хроническое состояние, проявляющееся периодическим попаданием содержимого желудка в пищевод, что обусловлено нарушением моторики нижнего пищеводного сфинктера [1]. ГЭРБ является одной из часто встречающихся нозологий в амбулаторной практике. Клинические проявления подразделяются на пищеводные и внепищеводные, причем последние затрагивают ЛОР-органы вследствие развития ларингофарингеального рефлюкса (ЛФР) [2]. ЛФР характеризуется ретроградным перемещением гастродуоденального содержимого в верхние дыхательные пути [3]. Патогенез данного состояния связан с дисфункцией верхнего пищеводного сфинктера, нарушениями моторики пищевода и снижением тонуса мускулатуры [4]. Длительное воздействие рефлюксата может инициировать развитие хронических воспалительных процессов в глотке и гортани, а также вызывать нарушения фонации и акта глотания.
Диагностика ЛФР основывается на комплексной оценке клинической симптоматики, данных осмотра ЛОР-органов и положительного терапевтического ответа на антирефлюксную терапию (в частности, на применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)) [5]. Характерными морфологическими маркерами ЛФР являются отек и гиперплазия слизистой оболочки, наиболее выраженные в межчерпаловидной области и затрагивающие задние отделы голосовых складок [6]. Многочисленные исследования демонстрируют значительную распространенность ЛФР среди пациентов с доброкачественными (полипы, лейкоплакия) и злокачественными (карцинома) образованиями голосовых складок [7].
Клиническая картина проявлений ЛФР характеризуется высокой частотой следующих симптомов: ощущение «комка в горле» — 97,5%, дисфония — 88,1%, постоянная потребность в откашливании — 83% случаев [8]. Особого внимания заслуживает взаимосвязь ЛФР с хроническим фарингитом. Исследования, проведенные с применением 24-часовой pH-метрии с использованием высокочувствительных зондов, выявили, что у пациентов с рефрактерным к стандартной терапии хроническим фарингитом отмечается патологический высокий гастроэзофагеальный рефлюкс в 83,7% случаев [9]. Современные данные свидетельствуют о возможной, но пока недоказанной связи ГЭРБ с развитием таких патологий ЛОР-органов, как синусит и средний отит, что требует проведения дальнейших исследований для установления четких патогенетических механизмов [10].
Ингибиторы протонной помпы остаются препаратами выбора при лечении ГЭРБ, обеспечивая снижение кислотности и уменьшение объема желудочного секрета. Однако современные исследования в области генетики и патофизиологии ГЭРБ указывают на то, что ключевыми факторами развития рефрактерности к ИПП могут являться нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода и увеличение ее проницаемости [11]. Современная стратегия лечения ГЭРБ должна включать не только подавление кислотопродукции, но и коррекцию нарушений защитных механизмов слизистой оболочки пищевода [12].
Эффективность ИПП при внепищеводных проявлениях ГЭРБ остается предметом научных дискуссий. Согласно метаанализу 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших 831 пациента с ЛФР, двукратный ежедневный прием ИПП в течение 3–6 мес. ассоциировался с более выраженным клиническим улучшением по сравнению с плацебо, несмотря на отсутствие статистически значимых различий в частоте ответа на терапию [13]. В то же время метаанализ 8 исследований (n=344) не выявил достоверных преимуществ применения ИПП перед плацебо у пациентов с аналогичной патологией [14]. Кроме того, в РКИ с участием больных хроническим кашлем, ассоциированным с ГЭРБ (n=40), не обнаружено значимых различий в эффективности между группой, получавшей эзомепразол (40 мг 2 р/сут), и группой плацебо после 12 нед. терапии. Первичной конечной точкой являлась динамика по опроснику качества жизни, связанного с кашлем (CQLQ), вторичными — оценка тяжести/частоты кашля по шкале Физмана и изменения показателей при ларингоскопии [15].
В настоящее время активно изучается группа медицинских изделий — эзофагопротекторов, обеспечивающих защиту слизистой оболочки пищевода и разработанных для патогенетической терапии ГЭРБ. Медицинское изделие содержит комбинацию низкомолекулярной гиалуроновой кислоты (ГК) и хондроитина сульфата (ХС) в биоадгезивной среде на основе полоксамера 407 [16]. Данная комбинация обеспечивает комплексное воздействие на слизистую оболочку пищевода, реализуя как защитные, так и репаративные механизмы [17]. Фармакологическое действие медицинского изделия обусловлено синергическим эффектом его компонентов [18]. ГК, являясь естественным компонентом внеклеточного матрикса, способствует восстановлению целостности эпителиального слоя за счет стимуляции пролиферации клеток и индукции экспрессии белков плотных контактов. Одновременно она проявляет выраженные противовоспалительные свойства, ингибируя продукцию провоспалительных цитокинов. ХС, в свою очередь, обеспечивает нейтрализацию протеолитической активности пепсина и уменьшает окислительный стресс в поврежденных тканях. Наличие биоадгезивной основы (полоксамер 407) способствует пролонгации действия препарата за счет увеличения времени контакта активных веществ со слизистой оболочкой пищевода.
Цель исследования: оценка степени адгезии комбинации ГК и ХС к слизистой оболочке глотки и гортаноглотки, а также оценка перспектив применения эзофагопротекторов в лечении патологий, обусловленных ЛФР.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе Клиники болезней уха, горла и носа Сеченовского Университета. Было получено разрешение локального этического комитета (выписка из протокола № 29–24 от 05.12.2024).
Дизайн исследования
В исследовании приняли участие 30 здоровых добровольцев. Критериями включения являлось отсутствие симптомов ЛФР, в частности кашля, охриплости, стекания слизи по задней стенке глотки, и отсутствие патологических изменений слизистой глотки и гортаноглотки. Критерии невключения: проявления острой респираторной вирусной инфекции, наличие беременности, онкологических заболеваний и возраст менее 18 лет. Критериями исключения считались: индивидуальная непереносимость компонентов препарата, отказ от участия в исследовании, подтвержденная ГЭРБ в анамнезе и наличие проявлений ЛФР.
Перед проведением исследования было получено добровольное согласие у всех участников. Добровольцам проводился стандартный осмотр ЛОР-органов с применением эндоскопической техники (видеоларингоскопия).
В ходе исследования участники были разделены на 2 группы: контрольную и основную. Распределение по группам (по 15 в каждой) проводилось случайным методом. Добровольцы осуществляли самостоятельный пероральный прием изучаемых растворов под наблюдением исследователей: основная группа получала 10 мл раствора эзофагопротектора (ГК + ХС), содержащего 1 мл синего водорастворимого пищевого красителя, контрольная группа получала 10 мл окрашенного водного раствора синего пищевого красителя без активных компонентов.
Для объективной оценки динамики степени адгезии изучаемых растворов проводилось эндоскопическое исследование глотки и гортани с фиксацией результатов через 15, 30, 60, 90 и 120 мин после применения раствора.
Для оценки степени адгезии эзофагопротектора к слизистой оболочке глотки и гортаноглотки нами была разработана шкала от 0 до 3 баллов, где
0 баллов — отсутствие окрашивания слизистой оболочки;
1 балл — наличие окрашивания в области грушевидных синусов и валлекул гортани;
2 балла — распространение окрашивания на межчерпаловидную область с сохранением окраски грушевидных синусов и валлекул;
3 балла — максимальная степень адгезии, характеризующаяся наличием остатков раствора на задней стенке глотки с одновременным окрашиванием межчерпаловидной области, грушевидных синусов и валлекул гортани.
Статистический анализ данных
Нормальность распределения количественных данных проверяли с помощью критериев Шапиро — Уилка и Колмогорова — Смирнова. Поскольку распределение значимо отклонялось от нормального в обеих анализируемых группах, для определения межгрупповых различий использовали непараметрические методы: критерий Манна — Уитни для сравнения двух независимых групп и критерий Краскела — Уоллиса для сравнения трех и более групп. Данные представлены в виде медианы и квартилей.
Результаты исследования
При сравнительном эндоскопическом анализе выявлены значительные различия в характере распределения растворов между основной и контрольной группами. В основной группе наблюдалось окрашивание слизистой оболочки с максимальной концентрацией в межчерпаловидной области, что свидетельствует о выраженной адгезивной способности препарата. В контрольной группе визуализация красителя отсутствовала, подтверждая отсутствие специфической адгезии (рис. 1).
Показатели адгезии в группе, получавшей эзофагопротектор (основная группа), были статистически значимо выше в течение первых 90 мин наблюдения (p<0,05), чем в контрольной группе, в которой отмечался значительный разброс данных вокруг низких средних значений. В основной группе данные были сгруппированы вокруг высоких значений, демонстрируя стабильный адгезивный эффект (см. таблицу).
Сравнение медианных значений показало устойчивую динамику адгезивной способности в сравниваемых группах. В группе эзофагопротектора медиана последовательно снижалась с максимального значения 3 на 15-й минуте до 0 к 90-й минуте. В контрольной группе медиана оставалась нулевой на всех временных точках наблюдения. Анализ динамики квартилей выявил выраженные различия в распределении показателей адгезии между группами. В основной группе значения квартилей последовательно снижались от максимальных показателей на 15-й минуте до минимальных значений на 120-й минуте. В контрольной группе на всех временных точках регистрировались нулевые значения нижнего квартиля и медианы, а верхний квартиль не превышал 1.
Динамика адгезии в основной группе характеризовалась максимальными значениями на 15-й минуте (средний балл 3,0, 100% пациентов с баллом 3) с последующим монотонным снижением до 0,2 балла к 120-й минуте. В контрольной группе преобладало полное отсутствие адгезии (66,67% пациентов с баллом 0 на 15-й минуте, 100% — к 90-й минуте) (рис. 2).
Резюмируя полученные результаты, стоит отметить, что максимальная эффективность наблюдалась на 15-й минуте исследования, после чего наблюдалось постепенное снижение показателей адгезии. К 120-й минуте межгрупповые различия переставали быть статистически значимыми (p=0,07–0,08), что свидетельствует о низком адгезивном эффекте раствора эзофагопротектора к концу периода наблюдения.
Обсуждение
Многочисленные клинические исследования подтвердили синергический эффект при сочетании ГК и ХС с ИПП в купировании пищеводных симптомов ГЭРБ.
Как следует из работы B. Palmieri et al. [19], в которой применялся двойной слепой плацебо-контролируемый перекрестный дизайн, у 40 пациентов с сочетанием эрозивного рефлюкс-эзофагита и гастрита добавление к терапии ГК и ХС приводило к статистически значимому уменьшению оценки симптомов относительно группы плацебо (p<0,05). Пациенты были разделены на 2 группы, где группа A сначала получала активный препарат (сироп с ГК и ХС), затем — плацебо. Группа B сначала получала плацебо, затем активный препарат. Эндоскопический анализ подтвердил значимое уменьшение воспалительных изменений и ускорение репарации слизистой пищевода в основной группе, тогда как в группе плацебо динамика была статистически менее значимой. Полученные данные свидетельствуют о терапевтической эффективности данной комбинации в купировании симптомов и заживлении эрозивных поражений при ГЭРБ. В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании B. Palmieri et al. [20] с участием пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) (n=20) была показана высокая эффективность комбинации ГК и ХС в купировании симптомов. Полученные данные свидетельствуют о том, что данный эзофагопротектор может рассматриваться как действенный вариант симптоматической терапии при НЭРБ. Всем участникам проводилась эзофагогастродуоденоскопия для исключения эрозивных поражений и C-уреазный дыхательный тест на Helicobacter pylori. Основными методами оценки эффективности были: суммарный индекс выраженности симптомов и его динамика, время до исчезновения симптомов и доля пациентов с полным купированием симптомов. На фоне приема эзофагопротектора было зафиксировано достоверно более выраженное снижение общего индекса симптомов, а также значимо более высокая частота полного исчезновения изжоги (p=0,01) относительно плацебо.
В крупном мультицентровом исследовании E. Savarino et al. [21] была доказана эффективность комбинации ИПП и эзофагопротектора (ГК + ХС) у 154 пациентов с НЭРБ. По итогам 14-дневной терапии в группе активного лечения было зафиксировано статистически значимое снижение общей выраженности симптомов (определяемое как уменьшение ≥3 баллов по шкале Лайкерта) по сравнению с группой, получавшей ИПП и плацебо. Более того, терапия эзофагопротектором ассоциировалась с достоверным улучшением показателей качества жизни, в частности, по шкалам общего состояния здоровья и социального функционирования опросника SF-36.
Эффективность применения новой группы эзофагопротекторов в лечении пациентов с ГЭРБ рассматривалась и в России.
Согласно исследованию Н.В. Бакулиной и соавт. [22], включившему 81 пациента с эрозивной формой ГЭРБ, комбинированная терапия ИПП и эзофагопротектором продемонстрировала статистически значимое превосходство над монотерапией ИПП. По данным эндоскопического контроля через 4 нед. лечения, полная эпителизация эрозий пищевода была достигнута у 95,1% пациентов в основной группе против 82,1% в группе сравнения (p<0,05). Кроме того, в группе комбинированной терапии было зафиксировано достоверно более значимое снижение как частоты возникновения (p<0,01), так и интенсивности (p<0,01) изжоги, что свидетельствует о ее выраженном симптоматическом и репаративном эффекте.
По результатам метаанализа 3 РКИ комбинированная терапия с применением ИПП и медицинского изделия Альфазокс существенно эффективнее монотерапии ИПП для эпителизации эрозий пищевода у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ [17].
В серии исследований, проведенных Ю.А. Кучерявым и соавт. [23], была изучена роль эзофагопротекторов в тактике отмены ИПП. В проспективном сравнительном исследовании у пациентов с ГЭРБ (n=60) добавление эзофагопротектора (ГК + ХС) к антацидам по требованию привело к достоверному снижению частоты рецидива симптоматики по сравнению с монотерапией антацидами. В ретроспективном анализе у пациентов с пищеводом Барретта (n=39) применение аналогичной эзофагопротективной стратегии для профилактики осложнений при кратковременной отмене ИПП не показало статистически значимых отличий по сравнению с группой постоянного приема ИПП, что дало авторам основание сделать вывод о целесообразности введения курсовой эзофагопротекции для прикрытия рисков при отмене ИПП.
По результатам нашего исследования, комбинация ГК и ХС обладает достаточной способностью к адгезии к слизистой оболочке глотки и гортаноглотки. В связи с этим эзофагопротекторы могут быть применены в лечении не только пищеводных проявлений ГЭРБ, но и при поражениях глотки и гортани, вызванных ЛФР.
Возможность применения эзофагопротекторов для купирования симптомов ЛРФ имеет патогенетическое обоснование и подтверждена в двух клинических исследованиях.
Итоги проспективного исследования J. Chmielecka-Rutkowska et al. [24] свидетельствуют об эффективности эзофагопротектора на основе ГК и ХС в терапии ЛФР. После 14 дней лечения (по 1 саше 3 р/сут после еды и 1 саше перед сном) было зафиксировано достоверное улучшение показателей как по Индексу симптомов рефлюкса (Reflux Symptom Index, RSI), так и по Шкале рефлюксных признаков при контрольной эндоскопии. Примечательно, что наибольшая клиническая эффективность отмечена в подгруппе пациентов, получавших препарат в комбинации с ИПП (47% когорты), по сравнению с монотерапией (53%). Предполагаемый механизм действия включает формирование защитного слоя на слизистой оболочке гортани, что обеспечивает физический барьер для соляной кислоты и пепсина, а также активирует регенерацию тканей, приводя к регрессу воспалительных изменений. Особенно выраженный эффект наблюдался в купировании таких симптомов, как хронический кашель и охриплость [24, 25].
Результаты российского многоцентрового исследования «Экстразокс» (2022) также подтвердили эффективность комбинации ГК и ХС в отношении внепищеводных проявлений ГЭРБ [26]. В исследование было включено 546 пациентов с установленным диагнозом ГЭРБ при наличии у них внепищеводных симптомов. На фоне терапии данной комбинацией было зафиксировано достоверное снижение показателей по валидированному опроснику RSI. Кроме того, терапия ассоциировалась со снижением потребности в антацидных средствах. Ограничения исследования — его наблюдательный характер и оценка эффективности на основании субъективных данных опросника, без объективного инструментального контроля состояния ЛОР-органов.
