Макрофаг как мишень противовоспалительной терапии

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Уведомления

Личный
кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Макрофаг как мишень противовоспалительной терапии

Иммунология

7758

28 июня 2024

Филиппова О.В. 1

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Воспаление — универсальный, многофакторный адаптивный процесс в организме, который обеспечивает эффективную иммунную защиту. Чрезмерная воспалительная реакция может сопровождаться повреждением (деструкцией) тканей. Если иммунвоспалительный ответ недостаточный, возможна хронизация процесса с серьезными структурно-функциональными нарушениями тканей и органов. Одной из задач терапии воспалительных заболеваний является управление процессом воспаления. Среди возможных путей контроля выработки провоспалительных цитокинов и переключения на выработку противовоспалительных цитокинов — воздействие на макрофаги. Рассмотрены роль макрофагов при воспалении, условия активации макрофагов, а также основные механизмы изменения фенотипа макрофага (поляризации). Показана роль производных пуринов в регуляции активности макрофагов. В качестве одного из средств, способных оптимизировать воспалительную реакцию организма, может выступать аминодигидрофталазиндион натрия, действующий через аденозиновые рецепторы макрофагов. Проанализированы накопленные данные о механизмах действия данного соединения. Показаны возможности его применения в клинической практике при различных заболеваниях, сопровождающихся воспалением. Рассмотрены особенности и рациональные схемы применения препаратов аминодигидрофталазиндиона натрия.

Ключевые слова: воспаление, цитокины, макрофаги, пурины, аминодигидрофталазиндион натрия.

Macrophage as a target in anti-inflammatory therapy

O.V. Filippova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow

Inflammation is a universal, multifactorial adaptive process in the body that provides effective immune protection. An excessive inflammatory reaction may be accompanied by tissue injury (destruction). If the immune-inflammatory response is insufficient, the process chronicity with serious structural and functional disorders of tissues and organs become possible.

One of the tasks in the anti-inflammatory therapy is to control the inflammatory process, where the possible way to control the production of pro-inflammatory cytokines and switch to the anti-inflammatory cytokines production is to influence macrophages. The article considers the macrophage role in inflammation, the conditions of macrophage activation, as well as the main mechanisms of macrophage phenotype switch (macrophage polarization). The role of purine derivatives in the macrophage activity regulation are also shown. Aminodihydrophthalazinedione sodium, acting through the adenosine receptors of macrophages, can act as one of the means capable of optimizing the body inflammatory response. The article also presents the analysis of the accumulated data on the mechanisms of action in this compound, and its administration possibilities during clinical practice in various diseases accompanied by inflammation. Furthermore, the characteristics and rational regimens with the aminodihydrophthalazinedione sodium preparations are considered.

Keywords: inflammation, cytokines, macrophages, purines, sodium aminodihydrophthalazinedione.

For citation: Filippova O.V. Macrophage as a target in anti-inflammatory therapy. RMJ. 2024;6:52–57.

Для цитирования

Филиппова О.В. Макрофаг как мишень противовоспалительной терапии. РМЖ. 2024;6:52-57.

Введение

Воспаление — универсальный многофакторный адап-тивный процесс, формирующийся в ответ на патогенные микроорганизмы, деструкцию клеток, токсичные соединения, хирургическое вмешательство, облучение или стресс [1–3]. Начало воспаления сопровождается альтерацией — повреждением тканей, что приводит к изменениям микроциркуляции, местного метаболизма и активации иммунной системы. Врожденная иммунная система является первой линией защиты от инфекционных патогенов и рака, реагируя на структурно-консервативные молекулы патогенов, а также на эндогенные лиганды, высвобождаемые из поврежденных клеток, что инициирует различные сигнальные пути воспаления, включая выработку соответствующих провоспалительных или противовирусных цитокинов и хемокинов [1]. Из мембран клеток под действием фосфолипазы А2 высвобождается арахидоновая кислота, которая дальше метаболизируется до биологических медиаторов (эйкозаноидов) — простагландинов, лейкотриенов, гидроксиэйкозатетраеноидов [3, 4]. Простагландины увеличивают воспалительный ответ, усиливают образование воспалительных цитокинов, активацию T-хелперных клеток, привлечение в очаг воспаления макрофагов [3]. Лейкотриены при остром воспалении также вызывают отек и приток в воспаленные ткани нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов, а также лимфоцитов Th17 [2, 4, 5]. Одновременно базофилы, тучные клетки, тромбоциты высвобождают гистамин под действием бактериальных токсинов, протеаз и т. п. Также при повреждении ткани активируется система кининов [6]. В результате повышается проницаемость сосудов, развивается экссудация, сопровождающаяся выходом лейкоцитов из сосудистого русла в ткани, что обеспечивает активную борьбу с патологическим воздействием.

Нейтрофилы генерируют активные формы кислорода (АФК) (свободные радикалы), которые уничтожают патогенные агенты. Из погибших клеток (в том числе гранулоцитов) высвобождаются ферменты, которые изменяют обмен веществ окружающей очаг воспаления соединительной ткани и сосудов, повреждают другие клетки (вторичная альтерация). Лейкоциты (в основном Т- и В-лимфоциты, моноциты) продуцируют провоспалительные цитокины (интерлейкины (ИЛ) 1, ИЛ-6, ИЛ-12, фактор некроза опухоли (ФНО) α, интерфероны (ИФН), хемокины и др.), которые стимулируют воспалительный ответ, разрушают пораженные клетки и вирусы [3, 7]. При значительном повреждении развивается системный воспалительный ответ, который протекает с вовлечением практически всех систем организма. Излишне активно протекающее воспаление может вместо адаптации привести к серьезному нарушению функций организма, в том числе иммунной системы, повреждению тканей и органов, что сопровождается тяжелым состоянием пациента, угрозой для жизни, а в последующем может привести к развитию фиброза и потере функциональных свойств тканей в очаге воспаления [2, 3, 6].

После устранения повреждающих факторов должно начаться восстановление структуры и функций органов и тканей. Если воспаление затягивается или имеется недостаточная активность иммуновоспалительного ответа, процесс становится хроническим, что может приводить к аутоиммунным, нейродегенеративным, сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарному диабету, преждевременному старению, стимуляции канцерогенеза [1–4, 8–10]. Соответственно, воспалительная реакция должна жестко регулироваться во времени.

При недостаточной эндогенной регуляции иммуновоспалительного ответа необходимо контролировать и предупреждать развитие хронического воспаления с помощью лекарственных препаратов. К сожалению, современные методы этиотропной и патогенетической терапии не всегда позволяют делать это достаточно эффективно. Широко используемые нестероидные противовоспалительные средства и глюкокортикостероиды при хроническом воспалительном процессе не всегда эффективны, а также имеют достаточно большое количество побочных эффектов.

Перспективным направлением патогенетического влияния на воспалительную реакцию является модуляция иммунного ответа, который регулируют многие звенья, в том числе вовлечение иммунных клеток врожденного и адаптивного иммунитета, продукция цитокинов и АФК, факторов регенерации и т. п. Важным элементом контроля воспаления является воздействие на регуляцию цитокинов. Если количество провоспалительных цитокинов значительно увеличивается («цитокиновый шторм»), может развиться неконтролируемое воспаление, которое приводит к чрезмерному повреждению тканей организма. В то же время существуют противовоспалительные цитокины, способствующие разрешению воспалительного процесса. Основная масса цитокинов образуется лимфоцитами и макрофагами.

Макрофаги и воспалительный процесс

На протяжении всего воспалительного процесса существенную роль в нем играют макрофаги. Особенностью макрофагов является пластичность — способность изменять фенотип и функциональную активность под влиянием различных факторов внутренней и внешней среды. Существуют два функционально противоположных состояния макрофагов — М1- и М2-макрофаги. Переход макрофагов в состояние М1 или М2 называется поляризацией [10–19].

Макрофаги M1 способны быстро продуцировать большое количество провоспалительных цитокинов в ответ на сигналы опасности, в том числе на воздействие бактериальных липополисахаридов (ЛПС), ИЛ-21 [10, 19, 20]. Эти цитокины инициируют каскад высвобождения медиаторов воспаления [11, 13]. Макрофаги M1 после активации способны генерировать АФК. Увеличение образования АФК приводит к разрушению клеточных мембран [11, 14].

Разрушительная способность макрофагов при воспалении усиливается при воздействии ИФН-γ, который резко увеличивает выработку макрофагами медиаторов воспаления и усиливает воспалительные реакции. Люди с дефицитом ИФН-γ чувствительны к различным внутриклеточным инфекциям. Повышенные уровни ИФН-γ и гиперреактивность макрофагов отмечены при ряде аутоиммунных заболеваний (ревматоидном артрите, системной красной волчанке, болезни Альцгеймера, псориазе, рассеянном склерозе). Независимо от механизма индукции активированные макрофаги являются ключевыми факторами аутоиммунной патологии при всех вышеупомянутых заболеваниях [4, 13].

Для прекращения избыточной воспалительной реакции на определенном этапе происходит смена подтипов макрофагов — М1 переходит в М2. Поляризация макрофагов от провоспалительного M1 к противовоспалительному фенотипу M2 опосредуется рядом специфических факторов (см. рисунок), включая эффероцитоз поврежденных клеток (процесс разрешения, в котором макрофаги фагоцитируют апоптотические клетки, присутствующие в месте воспаления), цитокины, липидные медиаторы, такие как эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты, микроРНК и длинные некодирующие РНК. Экспрессия специфических генов изменяется при переходе макрофага от фенотипа М1 к М2 [11, 12, 14, 18, 19].

Рисунок. Поляризация макрофагов от провоспалительного M1 к противовоспалительному фенотипу M2 [14]

M2-макрофаги играют главную роль в переходе раневого процесса от воспалительной к разрешающей или пролиферативной фазе. В период восстановления тканей после воспаления макрофаги «очищают» поврежденную ткань, реконструируя внеклеточный матрикс [21]. Кроме того, макрофаги играют ключевую роль в биосинтезе специализированных, способствующих рассасыванию медиаторов (specialized pro-resolving mediators, SPMs), которые образуются из омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, получаемых с пищей. SPMs обладают противовоспалительной способностью, а также регенерирующими и обезболивающими свойствами [2, 15, 22].

Макрофаги M2 начинают очищать очаг воспаления с помощью процесса, называемого эффероцитозом, удаляя погибшие нейтрофилы, микроорганизмы и некротический «мусор» [3, 15]. Макрофаги M2 экспрессируют большое количество противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), аргиназы-1 (Arg-1) и прочих противовоспалительных соединений, что способствует разрешению воспаления и восстановлению тканей [11, 13, 14].

Когда воспаление ослабевает, начинается регенерация. Макрофаги M2 секретируют множество ангиогенных факторов и факторов роста (тромбоцитарный фактор роста (PDGF); трансформирующий фактор роста (TGF); фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)), цитокинов и хемокинов, которые необходимы для привлечения и активации различных типов клеток. Таким образом, макрофаги на стадии пролиферации оказывают прямое или косвенное влияние на реваскуляризацию тканей, образование матрикса и эпителизацию [23, 24]. Также макрофаги М2 способствуют восстановлению поврежденных периферических нервов [25]. Альвеолярные макрофаги способствуют репарации с восстановлением архитектуры и функции ткани легких без остаточного фиброза [26].

Многие из молекул, которые переводят макрофаг в состояние М2, продуцируются самими макрофагами. Такими эндогенными ингибиторами являются резолвины, липоксины, а также пуринергические молекулы, такие как АТФ и аденозин [13, 15].

Роль пуринергических молекул в регуляции функций макрофагов

Пуринергические сигнальные молекулы высвобождаются после метаболических изменений или гибели клеток. АТФ, выделяемый из макрофагов, катаболизируется на плазматической мембране в аденозин. Повышение концентрации аденозина, непосредственно окружающего макрофаг, происходит чрезвычайно быстро [13]. Повышенные уровни внеклеточного аденозина способствуют выключению Т-клеточных ответов, индукции цитопротекции и содействию разрешения воспаления [27, 28]. Аденозин изменяет фенотип макрофагов и способствует иммунорегуляторному, а не воспалительному ответу. Противовоспалительное действие аденозина не ограничивается влиянием на продукцию цитокинов, он также участвует в подавлении продуцирования супер-оксида и оксида азота в макрофагах. Кроме того, в макрофагах, стимулированных аденозином, в значительной степени снижается активность многих генов, участвующих в воспалении [13].

Исследования in vivo и in vitro показывают, что аденозин способствует разрешению повреждения ткани посредством индукции продуцирования макрофагами VEGF [13]. Было показано, что пуринергическая система осуществляет тонкую регуляцию функций клеток иммунной системы аналогично цитокиновой и хемокиновой секреции, удалению внутриклеточных патогенов и механизмов клеточной гибели [29].

Галавит® как регулятор функции макрофагов и противовоспалительное средство

Аминодигидрофталазиндион натрия (химическое название — 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль) был разработан в России как иммуномодулирующее лекарственное средство, воздействующее на неспецифическую иммунную защиту — фагоцитоз макрофагов и продукцию ими АФК. Аминодигидрофталазиндион натрия является действующим веществом препаратов Галавит®, таблетки подъязычные 25 мг¹, Галавит®, суппозитории ректальные 50 мг², суппозитории ректальные 100 мг³, Галавит®, порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения 50 и 100 мг⁴.

Действующее вещество было выбрано в результате скрининга химических соединений, изменяющих функциональную активность макрофагов [30–32]. Механизм его связан с его способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров). Кроме этого, Галавит® нормализует антителообразование, опосредованно стимулирует выработку эндогенных интерферонов (ИФН-α и ИФН-γ) и регулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, влияет на продукцию иммуноглобулинов классов G, М, А и повышает их аффинитет [30, 31, 33]. Важным преимуществом является то, что Галавит® можно назначать больным без определения иммунограммы [30].

На трех видах животных (мыши, крысы, собаки) было показано, что Галавит® не оказывал токсического действия при длительном введении в дозах, превышающих те, которые рекомендованы в клинике, в 10–15 раз [31]. Далее эти выводы были подтверждены исследованиями в США [34].

Установлено, что Галавит® проникает в клетки через аденозиновые рецепторы, воздействуя на них [30], таким образом, он способен влиять на пуринергические пути регуляции активности макрофагов. Во время разработки препарата роль макрофагов в воспалении еще не была известна, но, исходя из данных о воздействии пуринергических соединений на макрофаги, следует ожидать облегчение перехода макрофагов в состояние М2 и усиление их противовоспалительных свойств под действием препарата. Действительно, накоплен большой объем данных о противовоспалительной активности вещества, реализуемой за счет цитокиновых механизмов.

При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6–8 ч ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, АФК, уровень которых определяет степень воспалительных реакций, уровень оксидантного стресса и выраженность интоксикации.

На модели крыс с болезнью Персидского залива (Gulf war illness, GWI) применение Галавита в дозе 160 мг/кг приводило к уменьшению воспаления и нормализации концентрации провоспалительных маркеров в циркулирующей крови (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ФНО-α, белок 1 макрофага хемоаттрактанта (MCP-1), белок воспаления макрофагов 1α (MIP-1α или CCL3), TGF-β, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF и фибробластный фактор роста β (FGF-β)) по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель в том же объеме. При этом крысы с GWI, получавшие Галавит®, демонстрировали лучшие когнитивные функции и настроение. На фоне применения исследуемого лекарственного средства наблюдали уменьшение повреждений клеток головного мозга и стимуляцию нейрогенеза с усилением пролиферации нервных стволовых клеток [35].

Хорошо известна способность Галавита уменьшать окислительный стресс. Галавит® выступает как ловушка радикалов, подавляя самые начальные этапы формирования АФК [36]. Помимо прямого антиоксидантного действия, данное лекарственное средство также усиливает и стабилизирует внутриклеточные уровни ядерного фактора транскрипции, связанного с NF-E2 фактором 2 [36], регулятором внутриклеточных систем антиоксидантной защиты [37]. Галавит® снижает выработку гиперактивированными макрофагами АФК, тем самым защищая ткани и органы от разрушительного воздействия радикалов, повышает активность каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) в ранние и снижает в более поздние сроки действия [30].

Галавит® подавлял накопление АФК и окислительный стресс в культурах первичных астроцитов, инфицированных ретровирусами ts1 [34, 36], вызывал нормализацию синтеза ДНК в тимоцитах, предотвращал цитопатические эффекты вируса как в ЦНС, так и в тимусе, задерживая развитие паралича, атрофию тимуса, истощение, смерть животных с ts1-инфекцией [38].

Доказательства положительного влияния Галавита на репарацию тканей были получены при введении препарата мышам, инфицированным цитотоксическими вирусами. У животных, получавших данное лекарственное средство, сохранялись нормальные градиенты кишечных эпителиальных клеток, кроме того, отсутствовали апоптотические клетки [36].

Применение препарата Галавит® в клинике

Галавит® доказал свою эффективность в лечении и профилактике различных инфекций бактериальной и вирусной этиологии. Клинические исследования показали эффективность препарата в комплексном лечении острых кишечных инфекций: дизентерии, сальмонеллеза, пищевой токсикоинфекции. На фоне применения препарата Галавит® возрастала бактерицидная активность нейтрофилов, одновременно наблюдали противовоспалительный эффект [39, 40].

Применение препарата Галавит® в комплексной терапии острых и хронических респираторных заболеваний нормализует иммунный статус, способствует быстрому купированию явлений воспаления и симптомов интоксикации, ускорению излечения [41–44]. Галавит® показал хорошие результаты при использовании у пациентов с воспалительными заболеваниями ЛОР-органов. Так, при применении препарата у детей с частыми заболеваниями ЛОР-органов, сопровождающимися синдромом лимфоаденопатии, не только ускорялось выздоровление, но и снижалась частота рецидивов: если до проведения иммунокорригирующей терапии эти дети болели 6–8 раз в год, то после использования схемы лечения с препаратом Галавит® заболеваемость ЛОР-органов у них снизилась до двух эпизодов в год с одновременным уменьшением тяжести заболевания [41]. Применение препарата Галавит® в комплексном лечении хронического тонзиллита у взрослых также сопровождалось уменьшением частоты обострений или ухудшения состояния небных миндалин и общего состояния как в ранние сроки (на 30-й день), так и в течение 1 года наблюдения [45].

Применение препарата Галавит® в комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких в сочетании с ВИЧ-инфекцией позволяет нормализовать уровень цитокинов, повысить пролиферативную активность Т-лимфоцитов и NK-клеток, снизить уровень IgE. Это сопровождается повышением показателей эффективности лечения: закрытием полостей распада, абациллированием в сравнении с больными, у которых применяли только стандартные режимы химиотерапии [46].

Имеются положительные результаты при использовании препарата Галавит® для профилактики COVID-19: у медицинского персонала «красной зоны» заболеваемость снижалась с 17,6 до 6,4% [47]. Также был получен положительный эффект от включения препарата Галавит® в терапию пациентов с тяжелой и среднетяжелой формой COVID-19. Авторы исследования отметили стабилизацию состояния больных после назначения данного препарата, регресс степени поражения легочной паренхимы по КТ, регресс дыхательной недостаточности, предупреждение развития избыточного пневмофиброза [48].

Галавит® повышает эффективность комплексной терапии при хронических рецидивирующих заболеваниях, вызванных вирусом герпеса, вирусом папилломы человека, при остром и хроническом сальпингоофорите, эндометрите, воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ), послеоперационной реабилитации больных с миомой матки; при осложнениях послеоперационного периода у женщин репродуктивного возраста, хронических цервицитах уреаплазменной и микоплазменной этиологии. У пациенток с ВЗОМТ Галавит® подавляет избыточный синтез активированными макрофагами провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α) и стимулирует синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10). В результате происходит снижение степени интоксикации, продолжительности и выраженности воспалительного процесса [21, 49, 50]. Закономерным итогом применения препарата у пациенток с ВЗОМТ является сокращение сроков реабилитации в 1,7 раза [51]. При лечении ВЗОМТ хламидийной этиологии дополнительное применение препарата Галавит® приводило к клиническому улучшению, а также вызывало достоверное снижение содержания ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6 и ИФН-γ [50].

Галавит® оказывает положительный эффект при эндометриозе, проявляющийся в нормализации менструального цикла и структуры эндометрия. За счет противовоспалительной активности и стимуляции регенерации под действием цитокинов, высвобождаемых макрофагами, Галавит® эффективен в лечении и реабилитации женщин с хроническим эндометритом, после абортов. Восстановление функциональной активности эндометрия, которой способствует Галавит®, особенно актуально в репродуктивном возрасте у женщин, проходящих лечение по программе экстракорпорального оплодотворения [52, 53].

Положительный вклад аминодигидрофталазиндиона натрия в восстановление эндометрия показан и у девушек раннего репродуктивного возраста с рецидивами маточного кровотечения. Добавление к стандартной терапии препарата Галавит® позволило добиться более высокой частоты установления регулярного ритма менструаций, а также уменьшения частоты выявленных при динамическом УЗ-исследовании признаков хронического эндометрита, что значимо улучшило качество жизни юных, находящихся в раннем репродуктивном периоде жизни пациенток [53].

Включение препарата Галавит® в комплексное лечение пациентов с генитальной формой хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции приводило к ускорению заживления и заметно уменьшало частоту рецидивов в отдаленном периоде [54].

Имеется успешный опыт применения препарата Галавит® в комплексном лечении хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. При добавлении препарата к традиционному лечению после терапии нормализовались фагоцитарная, секреторная, биоцидная функции нейтрофильных гранулоцитов; ИЛ-1/3/ИЛ-4 и ИФН-γ/ИЛ-4 были выше аналогичных параметров у женщин группы сравнения. В основной группе в отличие от группы сравнения после курса терапии в 1,2 раза чаще достигнуты клинико-лабораторные критерии терапевтического успеха, в 2 раза реже встречалось кандидоносительство, реже возникали рецидивы [55].

Галавит® также может применяться в лечении инфекционно-воспалительных урологических заболеваний. Так, показана эффективность препарата при его включении в комплексную терапию циститов, пиелонефритов, хронического простатита [56–68].

Галавит® оказывает стабилизирующее влияние на уровень цитокинов и оксида азота и способствует уменьшению тяжести системной воспалительной реакции в ранние сроки послеоперационного периода больных. Препараты могут быть использованы для профилактики и лечения осложнений при операциях по поводу деструктивного панкреатита, гнойного перитонита и т. д. Применение их способствует предупреждению развития недостаточности как неспецифических, так и специфических механизмов иммунной системы, снижению частоты развития системных и гнойных осложнений, ускоряет заживление ран, позволяет уменьшить показатели летальности [59, 60].

В нескольких контролируемых исследованиях у больных с опухолями (рак желудка и пищевода, колоректальный рак, рак мочевого пузыря, гипернефроидный рак, рак легкого, рак молочной железы) применение Галавита до и после хирургических вмешательств значительно улучшало иммунный статус, уменьшало частоту инфекционных осложнений послеоперационного периода, сроки пребывания больного в стационаре, ускоряло реабилитацию больных, повышало качество их жизни [61, 62].

Имеются данные об успешном применении Галавита в комплексном лечении кожных заболеваний (псориаз, хронический рецидивирующий фурункулез, пиодермии, трихофитии), различных заболеваний ротовой полости (стоматит, гингивит, пародонтоз) [63–66].

Широкие возможности использования препаратов Галавит® в клинической практике обусловлены их уникальным механизмом действия. Воздействуя на ключевое звено воспаления — макрофаг, препараты Галавит® избирательно регулируют его функционально-метаболическую активность. В результате снижается продукция провоспалительных цитокинов и АФК, что уменьшает повреждение тканей. Препараты способствуют завершенному фагоцитозу, что помогает успешному разрешению инфекционного процесса, а также физиологической выработке ростовых факторов и регенерации ткани в зоне воспаления без избыточного фиброза. Это позволяет рассматривать данные препараты как возможный компонент патогенетической терапии воспалительных заболеваний различной этиологии.

В настоящее время Галавит® представлен в различных лекарственных формах для применения сублингвально (таблетки), ректально (свечи), внутримышечно (порошок для приготовления раствора)1-4. При системном воспалении использование ректальных суппозиториев удобно, если пациент лечится амбулаторно. Внутримышечное введение препарата предпочтительно для пациентов с хирургическими вмешательствами, в тяжелых случаях воспаления с выраженной интоксикацией.

Необходимым условием успеха является рациональная схема применения препаратов Галавит®. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению, на начальном этапе инфекционно-воспалительного процесса применяют ежедневно по 100 мг/сут. При этом действующее вещество препаратов проявляет противовоспалительную активность: блокирует высокоактивные радикальные соединения (кислородные, перекисные радикалы, оксид азота и др.), которые в избыточных количествах способствуют поддержанию и усилению тяжести воспалительной реакции, а также расширению границ воспалительного очага за счет вовлечения в процесс воспаления «здоровых» клеток, «запускает» фагоцитарную активность моноцитов/макрофагов по альтернативному пути — преобладание выработки противовоспалительных цитокинов над провоспалительными, отсутствие избыточной выработки реакционных соединений. В случае выраженного инфекционно-воспалительного процесса, когда имеет место гиперпродукция медиаторов воспаления и необходимость усиления противовоспалительного эффекта препаратов, назначается однократная доза 200 мг. Применение с интервалом в 48 ч (однократное применение суточной терапевтической дозы сутки через сутки) способствует реализации иммуностимулирующего эффекта: усилению бактерицидной активности нейтрофилов, цитотоксической активности NK-клеток, Т-лимфоцитов, стимуляции выработки ИФН-γ интерферон-продуцирующими клетками. Применение препаратов с интервалом в 72 ч (однократное применение суточной терапевтической дозы сутки через двое) способствует реализации иммуномодулирующего действия: нормализации выработки иммуноглобулинов, повышению их афинности, стимуляции выработки макрофагами/моноцитами ростовых и колониестимулирующих факторов.

Заключение

Препарат Галавит® обладает уникальным механизмом действия, являясь иммуномодулятором с выраженной противовоспалительной активностью и антиоксидантным эффектом. Воздействуя на ключевое звено воспаления — макрофаг, он избирательно регулирует его функционально-метаболическую активность. В связи с этим препарат Галавит® находит широкое применение в лечении различных патологических состояний, таких как инфекционные, кожные и онкологические заболевания. Следует ожидать расширения его применения в практическом здравоохранении при различных патологических состояниях, связанных с воспалением и инфекциями. Ѓ

¹Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Галавит®, таблетки подъязычные, 25 мг, ЛСР-008746/09. (Электронный ресурс.) URL: https://www.galavit.ru/instruct_tab25mg.html (дата обращения: 30.04.2024).

²Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Галавит®, суппозитории ректальные, 50 мг, ЛСР-002796/10. (Электронный ресурс.) URL: https://www.galavit.ru/instruct_supp50mg.html (дата обращения: 30.04.2024).

³Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Галавит®, суппозитории ректальные, 100 мг, Р N000088/03. (Электронный ресурс.) URL: https://www.galavit.ru/instruct_supp100mg.html (дата обращения: 30.04.2024).

⁴Инструкция медицинскому применению препарата Галавит®, порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения, Р N000088/02. (Электронный ресурс.) URL: https://www.galavit.ru/instruct_inj100mg.html (дата обращения: 30.04.2024).

1. Chen L., Deng H., Cui H. et al. Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs. Oncotarget. 2018;9(6):7204–7218. DOI: 10.18632/oncotarget.23208.
2. Каратеев А.Е., Алейникова Т.Л. Эйкозаноиды и воспаление. Современная ревматология. 2016;10(4):73–86. [Karateev A.E., Aleinikova T.L. Eicosanoids and inflammation. Sovremennaya Revmatologiya. 2016;10(4):73–86 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1996-7012-2016-4-73-86.
3. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V. et al. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol. 2018;9:586. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00586.
4. Chiurchiù V., Leuti A., Maccarrone M. Bioactive Lipids and Chronic Inflammation: Managing the Fire Within. Front Immunol. 2018;9:38. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00038.
5. Lee W., Su Kim H., Lee G.R. Leukotrienes induce the migration of Th17 cells. Immunol Cell Biol. 2015;93(5):472–479. DOI: 10.1038/icb.2014.104.
6. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж., Гузовская Е.В., Гуцол Л.О. Воспаление — фундаментальный патологический процесс: лекция 1 (альтерация, сосудистые реакции). Байкальский медицинский журнал. 2023;2(2):53–64. [Serebrennikova S.N., Seminsky I.Zh., Guzovskaiia E.V., Gutsol L.O. Inflammation as a fundamental pathological process: lecture 1 (alteration, vascular reactions). Baikal Medical Journal. 2023;2(2):53–64 (in Russ.)]. DOI: 10.57256/2949-0715-2023-2-53-64.
7. Трошина Е.А. Роль цитокинов в процессах адаптивной интеграции иммунных и нейроэндокринных реакций организма. Проблемы эндокринологии. 2021;67(2):4–9. [Troshina E.A. The role of cytokines in the processes of adaptive integration of immune and neuroendocrine reactions of the human body. Problems of Endocrinology. 2021;67(2):4–9 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/probl12744.
8. Sansbury B.E., Spite M. Resolution of acute inflammation and the role of resolvins in immunity, thrombosis, and vascular biology. Circ Res. 2016;119(1):113–130. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.307308.
9. Eguchi K., Nagai R. Islet inflammation in type 2 diabetes and physiology. J Clin Invest. 2017;127(1):14–23. DOI: 10.1172/JCI88877.
10. Nowroozi M.R., Ayati M., Amini E. et al. Role of Chronic Inflammation as a Predictor of Upstaging/Upgrading in Prostate Cancer: Finding a New Group Eligible for Active Surveillance. Urol J. 2020;17(4):370–373. DOI: 10.22037/uj.v0i0.5375.
11. Oishi Y., Manabe I. Macrophages in age-related chronic inflammatory diseases. NPJ Aging Mech Dis. 2016;2:16018. DOI: 10.1038/npjamd.2016.18.
12. Mantovani A., Biswas S.K., Galdiero M.R. et al. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling. J Pathol. 2013;229(2):176–185. DOI: 10.1002/path.4133.
13. Hamidzadeh K., Christensen S.M., Dalby E. et al. Macrophages and the Recovery from Acute and Chronic Inflammation. Annu Rev Physiol. 2017;79:567–592. DOI: 10.1146/annurev-physiol-022516-034348.
14. Das A., Sinha M., Datta S., Abas M. et al. Monocyte and macrophage plasticity in tissue repair and regeneration. Am J Pathol. 2015;185(10):2596–2606. DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.06.001.
15. Hwang S.M., Chung G., Kim Y.H. et al. The Role of Maresins in Inflammatory Pain: Function of Macrophages in Wound Regeneration. Int J Mol Sci. 2019;20(23):5849. DOI: 10.3390/ijms20235849.
16. Gaffney L., Warren P., Wrona E.A. et al. Macrophages’ Role in Tissue Disease and Regeneration. Results Probl Cell Differ. 2017;62:245–271. DOI: 10.1007/978-3-319-54090-0_10.
17. Wu C.L., Harasymowicz N.S., Klimak M.A. et al. The role of macrophages in osteoarthritis and cartilage repair. Osteoarthritis Cartilage. 2020;28(5):544–554. DOI: 10.1016/j.joca.2019.12.007.
18. Yao Y., Xu X.H., Jin L. Macrophage Polarization in Physiological and Pathological Pregnancy. Front Immunol. 2019;10:792. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00792.
19. Pérez S., Rius-Pérez S. Macrophage Polarization and Reprogramming in Acute Inflammation: A Redox Perspective. Antioxidants (Basel). 2022;11(7):1394. DOI: 10.3390/antiox11071394.
20. Das A., Sinha M., Datta S. et al. Monocyte and macrophage plasticity in tissue repair and regeneration. Am J Pathol. 2015;185(10):2596–2606. DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.06.001.
21. Гизингер О.А. Фармакологическая коррекция локальных иммунных нарушений у больных с кандидозно-микоплазменной инфекцией урогенитального тракта. Врач. 2014;11:60–63. [Gizinger O.A. Pharmacological correction of local immune disorders in patients with candida-mycoplasma infection of the urogenital tract. Vrach. 2014;11:60–63 (in Russ.)].
22. Ghodsi A., Hidalgo A., Libreros S. Lipid mediators in neutrophil biology: inflammation, resolution and beyond. Curr Opin Hematol. 2024;31(4):175–192. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000822.
23. Sim S.L., Kumari S., Kaur S., Khosrotehrani K. Macrophages in Skin Wounds: Functions and Therapeutic Potential. Biomolecules. 2022;12(11):1659. DOI: 10.3390/biom12111659.
24. Tu Y., Luo Y., Zhao Q. et al. Role of macrophage in ocular neovascularization. Heliyon. 2024;10(10):e30840. DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e30840.
25. Yang P., Peng Y., Dai X. et al. Bionic peptide scaffold in situ polarization and recruitment of M2 macrophages to promote peripheral nerve regeneration. Bioact Mater. 2023;30:85–97. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2023.07.003.
26. Pervizaj-Oruqaj L., Ferrero M.R., Matt U., Herold S. The guardians of pulmonary harmony: alveolar macrophages orchestrating the symphony of lung inflammation and tissue homeostasis. Eur Respir Rev. 2024;33(172):230263. DOI: 10.1183/16000617.0263-2023.
27. Dosch M., Gerber J., Jebbawi F., Beldi G. Mechanisms of ATP Release by Inflammatory Cells. Int J Mol Sci. 2018;19(4):1222. DOI: 10.3390/ijms19041222.
28. Longhi M.S., Moss A., Jiang Z.G., Robson S.C. Purinergic signaling during intestinal inflammation. J Mol Med (Berl). 2017;95(9):915–925. DOI: 10.1007/s00109-017-1545-1.
29. Головкин А.С., Асадуллина И.А., Кудрявцев И.В. Пуринергическая регуляция основных физиологических и патологических процессов. Медицинская иммунология. 2018;20(4):463–476. [Golovkin A.S., Asadullina I.A., Kudryavtsev I.V. Purinergic regulation of basic physiological and pathological processes. Meditsinskaya Immunologiya. 2018;20(4):463–476 (in Russ.)]. DOI: 10.15789/1563-0625-2018-4-463-476.
30. Мрикаев Б.М. Разработка физико-химических, клеточных и молекулярных моделей изучения эффектов нового отечественного иммуномодулятора Галавит (экспериментальное исследование): дис. … канд. мед. наук. М.; 2005. [Mrikayev B.M. Development of physicochemical, cellular and molecular models for studying the effects of the new domestic immunomodulator Galavit (experimental study): thesis. M.; 2005 (in Russ.)].
31. Донцов В.И., Подколзин А.А., Мрикаев Б.М. Клинические и экспериментальные эффекты Галавита: обзор литературы и собственных данных. Профилактика старения. 2003;6:51. [Dontsov V.I., Podkolzin A.A., Mrikayev B.M. Clinical and experimental effects of Galavit: review of the literature and own data. Profilaktika stareniya. 2003;6:51 (in Russ.)].
32. Боровиков И.О., Куценко И.И., Горринг Х.И. Опыт применения иммуномодулирующего препарата в терапии папилломавирусной инфекции гениталий у женщин. Акушерство и гинекология. 2018;3:122–128. [Borovikov I.O., Kutsenko I.I., Gorring Kh.I. Experience with the use of an immunomodulatory drug in the treatment of human papillomavirus infection of the genitals in women. Obstetrics and gynecology. 2018;3:122–128 (in Russ.)]. DOI: 10.18565/aig.2018.3.122-128.
33. Щербакова О.А., Латышева Т.В., Сетдикова Н.X. Галавит в комплексной терапии больных хроническим рецидивирующим фурункулезом с измененными показателями аффинности иммуноглобулинов. Иммунология. 2003;24(4):245–249. [Shcherbakova O.A., Latysheva T.V., Setdikova N.X. Galavit in complex therapy of patients with chronic recurrent furunculosis with altered immunoglobulin affinity indicators. Immunologiya. 2003;24(4):245–249 (in Russ.)].
34. Jiang Y., Scofield V.L., Yan M. et al. Retrovirus-induced oxidative stress with neuroimmunodegeneration is suppressed by antioxidant treatment with a refined monosodium alpha-luminol (Galavit). J Virol. 2006;80(9):4557–4569. DOI: 10.1128/JVI.80.9.4557-4569.2006.
35. Shetty A.K., Attaluri S., Kodali M. et al. Monosodium luminol reinstates redox homeostasis, improves cognition, mood and neurogenesis, and alleviates neuro- and systemic inflammation in a model of Gulf War Illness. Redox Biol. 2020;28:101389. DOI: 10.1016/j.redox.2019.101389.
36. Scofield V.L., Yan M., Kuang X. et al. The drug monosodium luminol (GVT) preserves crypt-villus epithelial organization and allows survival of intestinal T cells in mice infected with the ts1 retrovirus. Immunol Lett. 2009;122(2):150–158. DOI: 10.1016/j.imlet.2008.12.012.
37. Qiang W., Cahill J.M., Liu J. et al. Activation of transcription factor Nrf-2 and its downstream targets in response to moloney murine leukemia virus ts1-induced thiol depletion and oxidative stress in astrocytes. J Virol. 2004;78(21):11926–11938. DOI: 10.1128/JVI.78.21.11926-11938.2004.
38. Kuang X., Yan M., Ajmo J.M. et al. Activation of AMP-activated protein kinase in cerebella of Atm-/- mice is attributable to accumulation of reactive oxygen species. Biochem Biophys Res Commun. 2012;418(2):267–272. DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.008.
39. Турьянов М.Х. Испытания галавита в лечении больных с кишечной инфекцией на кафедре инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999;127(Прилож. 2):9–10. [Tur’yanov M.Kh. Trials of Galavit in the treatment of patients with intestinal infections at the Department of Infectious Diseases of the Russian Medical Academy of Postgraduate Education. Byullyuten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny. 1999;127(Prilozheniye 2):9–10 (in Russ.)].
40. Бусленко А.О., Алешукина А.В., Пшеничная Н.Ю. и др. Местный цитокиновый профиль у взрослых пациентов с острыми кишечными инфекциями и его коррекция с применением иммуномодулирующей терапии. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017;4:58–64. [Buslenko A.O., Aleshukina A.V., Pshenichnaya N.Yu. et al. Local cytokine profile in adult patients with acute intestinal infections and its correction using immunomodulatory therapy. Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni. 2017;4:58–64 (in Russ.)].
41. Попов Н.Н., Савво А.Н., Колиушко Е.Г. Эффективность применения иммуномодулятора Галавит в лечении детей с частыми заболеваниями ЛОР-органов, сопровождающимися синдромом лимфоаденопатии. Экспериментальная и клиническая медицина. 2010;4(49):107–112. [Popov N.N., Savvo A.N., Koliushko Ye.G. Use Immunomodulators Galavit And Ribomunyl In Treating Children With Reporting Of Cases Of Upper Respiratory Tract Accompanying Lymphadenopathy Syndrome. Eksperimental’naya i klinicheskaya meditsina. 2010;4(49):107–112 (in Russ.)].
42. Сологуб Т.В., Осиновец О.Ю. Применение иммуномодулирующего препарата Галавит в комплексной терапии гриппа. Клиницист. 2012;2:76–80. [Sologub T.V., Osinovets O.Yu. The use of the immunomodulatory drug Galavit in complex therapy of influenza. Klinitsist. 2012;2:76–80 (in Russ.)].
43. Сологуб Т.В., Осиновец О.Ю. Иммуномодуляторы в комплексной терапии ОРВИ: возможности применения препарата Галавит. РМЖ. 2013;3:144–146. [Sologub T.V., Osinovets O.Yu. Immunomodulators in the complex therapy of ARVI: possibilities of using the drug Galavit. RMJ. 2013;3:144–146 (in Russ.).
44. Орлов Ф.А., Пантюхова Т.Н., Орлова Е.Ф. Эффективность иммуномодулирующей терапии в составе комплексного лечения ангины у военнослужащих. Военно-медицинский журнал. 2018;339(9):65–67. [Orlov F.A., Pantyukhova T.N., Orlova Ye.F. The effectiveness of immunomodulatory therapy as part of the complex treatment of sore throat in military personnel. Voyenno-meditsinskiy zhurnal. 2018;339(9):65–67 (in Russ.)].
45. Свистушкин В.М., Леонова М.В., Никифорова Г.Н., Покозий Ю.А. Применение иммуномодулятора Галавит® в лечении хронического тонзиллита. РMЖ. 2015;6:342. [Svistushkin V.M., Leonova M.V., Nikiforova G.N., Pokoziy Yu.A. Use of the immunomodulator Galavit® in the treatment of chronic tonsillitis. RMJ. 2015;6:342 (in Russ.)].
46. Романцева Н.Э., Шовкун Л.А. Галавит в комплексной терапии туберкулеза легких, сочетанного с ВИЧ-инфекцией. International Journal on Immunorehabilitation. 2010;12(10):125b. [Romantseva N.E., Shovkun L.A. Galavit in complex therapy of pulmonary tuberculosis combined with HIV infection. Journal on Immunorehabilitation. 2010;2(10):125b (in Russ.)].
47. Колесов С.В., Можейко М.Е., Труфанов Г.С., Горбатюк Д.С. Профилактика коронавирусной инфекции COVID-19 аминодигидрофталазинлионом натрия (Галавит®) у медицинских работников «красной зоны»: результаты многоцентрового наблюдательного исследования. Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. 2022;11(1):93–101. [Kolesov S.V., Mozheyko M.E., Trufanov G.S., Gorbatyuk D.S. Prevention of COVID-19 coronavirus infection with aminodihydrophthalazinedione sodium (Galavit®) in medical staff of the "red zone": results of the multicenter observational study. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie. 2022;11(1):93–101 (in Russ.)]. DOI: 10.33029/2305-3496-2022-11-1-93-101.
48. Свистунов A.A., Махнач Г.К., Бунина A.B. и др. Применение иммуномодулирующего препарата аминодигидрофталазиндиона натрия для предотвращения прогрессирования пневмонии при COVID-19. Терапевтический архив. 2020;92(11):65–70. [Svistunov A.A., Makhnach G.K., Bunina D.V. et al. Administration of the immunomodulatory drug aminodihydrophthalazinedione sodium for prevention of progression pneumonia induced COVID-19. Therapeutic Archive. 2020;92(11):65–70 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2020.11.000820.
49. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Каграманова Ж.А. Патогенетическое обоснование иммунокорригирующей терапии больных острым воспалением придатков матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005;4(2):20–23. [Strizhakov A.N., Davydov A.I., Kagramanova Zh.A. Pathogenetic rationale for immunocorrective therapy of patients with acute inflammation of the uterine appendages. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2005;4(2):20–23 (in Russ.)].
50. Серов В.Н., Царегородцева М.В., Королева А.В. Роль иммунокорригирующего влияния Галавита в лечении больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза хламидийного генеза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;3:17–20. [Serov V.N., Tsaregorodtseva M.V., Koroleva A.V. Role of the immunomodulatory effect of Galavit in the treatment of patients with chronic small pelvic inflammatory diseases of chlamydial genesis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2011;11(3):17–20 (in Russ.)].
51. Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н. Эффективность иммуномодулятора галавита в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза. РМЖ. 2013;1:31–38. [Prilepskaya V.N., Bebneva T.N. The effectiveness of the immunomodulator Galavit in the treatment of inflammatory diseases of the pelvic organs. RMJ. 2013;1:31–38 (in Russ.)].
52. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Капустина М.В. Лечение пациенток с хроническим эндометритом перед проведением экстракорпорального оплодотворения. Российский вестник акушера-гинеколога. 2008;5:80–82. [Serova O.F., Zarochentseva N.V., Kapustina M.V. Treatment of patients with chronic endometritis before in vitro fertilization. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2008;5:80–82 (in Russ.)].
53. Сальникова И.А., Уварова Е.В. Обоснование эффективности применения аминодигидрофталазиндиона натрия в комплексном лечении хронического эндометрита у девушек раннего репродуктивного возраста с рецидивом маточного кровотечения. Акушерство и гинекология. 2019;3:127–34. [Sal’nikova I.A., Uvarova Ye.V. Substantiation of the effectiveness of the use of sodium aminodihydrophthalazinedione in the complex treatment of chronic endometritis in girls of early reproductive age with recurrent uterine bleeding. Obstetrics and gynecology. 2019;3:127–134 (in Russ.)]. DOI: 10.18565/aig.2019.3.127-134.
54. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н., Евсеев А.А. Применение Галавита в комплексном лечении рецидивирующего генитального герпеса у женщин. Акушерство и гинекология. 2011;5:110–114. [Shul’zhenko A.Ye., Zuykova I.N., Yevseyev A.A. he use of Galavit in the complex treatment of recurrent genital herpes in women. Obstetrics and gynecology. 2011;5:110–114 (in Russ.)].
55. Нейфельд И.В., Рогожина И.Е., Скупова И.Н. Оптимизация комплексной терапии хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза в амбулаторной практике. РМЖ. 2017;2:91–97. [Neyfel’d I.V., Rogozhina I.Ye., Skupova I.N. Optimization of complex therapy for chronic recurrent vulvovaginal candidiasis in outpatient practice. RMJ. 2017;2:91–97 (in Russ.)].
56. Панченко И.А., Панченко Р.И. Опыт применения препарата Галавит в комплексном лечении хронического бактериального простатита. Эффективная фармакотерапия. 2023;19(18):6–10. [Panchenko I.A., Panchenko R.I. Experience of using the drug Galavit in the complex treatment of chronic bacterial prostatitis. Effektivnaya farmakoterapiya. 2023;19(18):6–10 (in Russ.)]. DOI: 10.33978/2307-3586-2023-19-18-6-10.
57. Кан Я.Д. Применение препарата галавит в лечении больных доброкачественной гиперплазией простаты и хроническим простатитом. Эффективная фармакотерапия. 2013;37:42–49. [Kan Ya.D. The use of the drug Galavit in the treatment of patients with benign prostatic hyperplasia and chronic prostatitis. Effektivnaya farmakoterapiya. 2013;37:42–49 (in Russ.)].
58. Ермишина В.И. Оценка клинико-биохимических и иммунологических показателей в диагностике и лечении осложненного хронического пиелонефрита: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Тюмень; 2014. [Yermishina V.I. Assessment of clinical, biochemical and immunological parameters in the diagnosis and treatment of complicated chronic pyelonephritis: thesis. Tyumen’; 2014 (in Russ.)].
59. Черноусов Ф.А., Винницкий Л.И. Профилактика послеоперационных осложнений с применением иммуномодулятора галавита: метаанализ исследований. Consilium Medicum. 2012;2:25–31. [Chernousov F.A., Vinnitskiy L.I. Prevention of postoperative complications with the use of the immunomodulator Galavit: a meta-analysis of studies. Consilium Medicum. 2012;2:25–31 (in Russ.)].
60. Шепетько Е.Л., Бычкова К.Г., Гармаш Д.А., Курбанов А.К. Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении острокровоточащего рака желудка с применением радикальных операции. Научный вестник Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца. 2013;1:81–89. [Shepet’ko Ye.L., Bychkova K.G., Garmash D.A., Kurbanov A.K. Immunomodulatory therapy in the complex treatment of acute bleeding gastric cancer with the use of radical surgery. Nauchnyy vestnik Natsional’nogo meditsinskogo universiteta imeni A.A. Bogomol’tsa. 2013;1:81–89 (in Russ.)].
61. Коробкова Л.И., Вельшер Л.З., Германов А.Б. и др. Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирургической практике. Российский биотерапевтический журнал. 2004;3(3):78–84. [Korobkova L.I., Vel"sher L.Z., Germanov A.B. et al. Galavit in oncological and surgical practice. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal. 2004;3(3):78–84 (in Russ.)].
62. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И. и др. Изменения иммунологических показателей у больных немелкоклеточным раком легкого при применении иммуномодулятора галавит. Вопросы онкологии. 2009;55(1):51–55. [Vel’sher L.Z., Gabuniya Z.R., Grishina T.I. et al. Changes in immunological parameters in patients with non-small cell lung cancer when using the immunomodulator Galavit. Voprosy onkologii. 2009;55(1):51–55 (in Russ.)].
63. Даниленко Р., Хисматуллина З., Медведев Ю. Препарат Галавит® в комплексном лечении больных зооантропонозной трихофитией. Врач. 2016;7:56–59. [Danilenko R., Khismatullina Z., Medvedev Yu. The drug Galavit® in the complex treatment of patients with zooanthroponotic trichophytosis. Vrach. 2016;7:56–59 (in Russ.)].
64. Писицина О.В. Лечение вульгарного псориаза ректальными суппозиториями галавит. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2006;2(49):50. [Pisitsina O.V. Treatment of vulgar psoriasis with rectal suppositories Galavit. Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2006;2(49):50 (in Russ.)].
65. Мохаммед Д. Комплексное лечение и профилактика пиодермий с использованием кислородно-озоновой смеси и иммуномодулятора Галавит: дис. … канд. мед. наук. М.; 2007. [Mokhammed D. Complex treatment and prevention of pyoderma using an oxygen-ozone mixture and the immunomodulator Galavit: thesis. M.; 2007 (in Russ.)].
66. Сохов С.Т., Цветкова А.А., Терещенко А.В., Цветкова Л.А. Применение иммуномодулятора галавит в схеме комплексного лечения рецидивирующего афтозного стоматита. Dental Forum. 2007;3:18–22. [Sokhov S.T., Tsvetkova A.A., Tereshchenko A.V., Tsvetkova L.A. The use of the immunomodulator Galavit in the complex treatment of recurrent aphthous stomatitis. Dental Forum. 2007;3:18–22 (in Russ.)].