Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться ведущей причиной смертности и инвалидизации. Гиперхолестеринемия как фактор прогрессирования и развития осложнений ССЗ служит важной терапевтической мишенью медикаментозной коррекции [1]. Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) имеет решающее значение для снижения риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events, MACE).
Молекулярными мишенями действия средств фармакологической коррекции дислипидемии служат важные регуляторные звенья липидного обмена: биосинтез ХС в печени (статины), ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), рециркуляция рецепторов к ЛПНП (ингибиторы PCSK9, пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9), активность липопротеинлипазы (фибраты). Комбинированная гиполипидемическая терапия с использованием статинов и эзетимиба является одной из наиболее предпочтительных и рекомендованных стратегий достижения целевых значений липидов, позволившей индивидуализировать лечение разнородных групп больных в зависимости от клинической ситуации. Рассмотрим клинико-фармакологические аргументы для рационального выбора фиксированной комбинации (ФК) статин + эзетимиб.
Фармакологическое обоснование сочетанного приема статинов и эзетимиба: механизмы синергии
Несмотря на то, что спектр назначаемых гиполипидемических препаратов расширился, многим пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском не удается достичь рекомендуемых целевых уровней ХС ЛПНП. Комбинация статин + эзетимиб считается эффективной стратегией для антигиперхолестеринемической фармакотерапии при недостаточном контроле монотерапией статинами [2]. Чем определяется выбор эзетимиба как важного компонента такой комбинации и почему его сочетанный прием со статинами (прежде всего, с розувастатином) является одной из медицинских технологий достижения целевых значений липидов в различных популяциях пациентов?
Уровень ХС в сыворотке регулируется на основе интерактивной связи между выработкой ХС в печени и его всасыванием в кишечнике. Примерно четверть ХС, поступающего в просвет кишечника, поступает с пищей, а остальные три четверти выводятся из печени с желчью [3]. Всасывание ХС в кишечнике — сложный процесс, включающий абсорбцию свободного ХС, большая часть которого имеет билиарное происхождение, включение в смешанные билиарные мицеллы и последующее делипидирование мицелл посредством транспорта стеролов, в том числе ХС и фитостеролов. Белок-транспортер, обозначаемый как Ниманна-Пика C1-подобный 1 белок (Niemann-Pick C1-Like 1 protein, NPC1L1), экспрессируется в энтероцитах кишечника (апикальная мембрана), а также в гепатобилиарной (каналикулярной) области. NPC1L1 выступает молекулярной мишенью эзетимиба [4]. Блокируя активность белка NPC1L1, эзетимиб препятствует всасыванию ХС, приводит к снижению поступления ХС из кишечника в печень, уменьшая запасы ХС в печени. Статины, напротив, ингибируют биосинтез ХС в печени. Эти различные механизмы антигиперхолестеринемического действия синергично дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации атерогенной фракции ХС в плазме крови. Терапия статинами снижает уровень ЛПНП в сыворотке, блокируя выработку ХС в печени посредством ингибирования лимитирующего этапа синтеза ХС, катализируемого ГМГ-КоА-редуктазой. В ответ на снижение выработки ХС в печени повышается связывающая активность рецепторов ЛПНП, что приводит к увеличению удаления ХС из крови [5].
В отличие от других типов гиполипидемических средств, эзетимиб, подавляя всасывание ХС, не нарушает выработку стероидных гормонов в коре надпочечников, не влияет на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и Е [6].
Приверженность гиполипидемической терапии: данные клинических регистров
Несмотря на широкое применение статинов, значительная часть пациентов остается в группе риска сердечно-сосудистых событий. Данные европейских регистров SANTORINI [7] и DA VINCI [8], а также американского национального регистра GOULD [9] показали, что даже при оптимизированной терапии статинами значительная доля пациентов (до 67% пациентов очень высокого риска [8]) не достигает рекомендуемых уровней ХС ЛПНП, что свидетельствует о необходимости оптимизации гиполипидемической терапии (ГЛТ). Дальнейшая интенсификация ГЛТ, например добавление эзетимиба к статинам, рекомендуется пациентам, получающим монотерапию статинами, но не достигающим рекомендуемого целевого уровня ХС ЛПНП. Одна из причин этого — низкая приверженность лечению. F. Rea et al. [10] указывают, что риск смертности и госпитализации, связанных с ССЗ, снизился на 55% (95% доверительный интервал (ДИ) 20–75%) у пациентов с высокой приверженностью (>75%), по сравнению с пациентами с низкой приверженностью (<25%), к приему статинов и эзетимиба. За период наблюдения (9430 человеко-лет) зарегистрировано 208 неблагоприятных событий (52 сердечно-сосудистые смерти, 156 госпитализаций, связанных с ССЗ) при среднем времени наблюдения 2,2 года на человека.
Наблюдательное исследование пациентов с недавно назначенной ГЛТ для первичной профилактики атеросклеротических ССЗ, включающей статины и эзетимиб, продемонстрировало, что лучшая приверженность и постоянство лечения связаны с более низким риском MACE (отношение рисков 0,90, 95% ДИ 0,85–0,95). Выводы сделаны на основе изучения когорты из 36 283 пациентов со средним периодом наблюдения 2 года и 1034 зарегистрированными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и смертность от всех причин) [11].
Таким образом, взаимосвязь между высокой приверженностью лечению и снижением частоты развития MACE установлена в многочисленных исследованиях [10–13]. Предполагают, что отсутствие такой связи в отдельных наблюдениях объясняется недостаточной продолжительностью наблюдений и/или ограниченным количеством нежелательных событий в анализируемой базе данных.
Преимущество ФК статин + эзетимиб в сравнении с СК для контроля гиперхолестеринемии
Снижение приверженности высокодозовой терапии статинами достигает 50%, среди основных причин — нежелательные лекарственные реакции (миалгия, миопатия, нарушения функций печени, изменения углеводного обмена). Возвращение к лечению статинами у пациентов, перенесших побочную реакцию, как правило, происходит не ранее чем через год без уверенности в том, что нежелательная реакция не возникнет вновь [14].
Анализ приверженности терапии пациентов, которым были назначены ФК, в сравнении с СК препаратов в таких же дозировках свидетельствует о том, что терапия ФК может улучшить приверженность лечению. По сравнению с пациентами, принимавшими СК таблеток, частота прекращения лечения была ниже среди пациентов на ФК, причем преимущества ФК перед СК могут со временем усиливаться. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов развития этого феномена, особенно при заболеваниях, отличных от ССЗ и сахарного диабета 2 типа [15].
Ретроспективные исследования, проведенные в условиях реальной клинической практики, свидетельствуют о более высокой эффективности ФК в сравнении с СК препаратов в таких же дозировках [16]. В 2025 г. опубликованы результаты большого ретроспективного исследования клинической эффективности ФК и СК розувастатина и эзетимиба [17]. В задачи исследования, проведенного в условиях реальной клинической практики, входили сравнение приверженности и постоянства лечения ФК и СК розувастатина и эзетимиба; оценка влияния приверженности проводимому лечению на снижение уровня ЛПНП от исходного уровня (в %). Показатель постоянства лечения рассчитывали как время от контрольной даты до прекращения приема, который обозначали как период >45 дней с момента выдачи рецепта. В качестве уровня приверженности терапии была выбрана пропорция/доля дней приема ≥80%. ФК розувастатин + эзетимиб ассоциировалась с большей приверженностью лечению (отношение рисков 0,54, 95% ДИ 0,51–0,58) и более высокими шансами на приверженность (отношение шансов 3,00, 95% ДИ 2,70–3,30), чем СК розувастатин + эзетимиб. На основании результатов регрессионного анализа установлено, что у пациентов, которые были привержены лечению, снижение значений ХС ЛПНП от исходного уровня было на 10% больше, чем у тех, кто не был привержен терапии. Авторы пришли к заключению, что терапия ФК розувастатин + эзетимиб может улучшить постоянство и приверженность лечению и, следовательно, дополнительно снизить уровень ХС ЛПНП по сравнению с раздельным (свободным) приемом препаратов.
Фармакоэкономическое исследование применения ФК розувастатин + эзетимиб в сравнении с СК показало более высокую эффективность и более низкие затраты на применение ФК [14]. Недостатком свободной комбинированной терапии, когда лекарственные препараты назначаются отдельно, а не в виде ФК, является потенциально более низкая приверженность пациентов лечению. Пациентам сложнее следовать набору отдельных инструкций по приему препаратов, что может приводить к пропускам доз или несоблюдению режима приема, включая повышенный риск путаницы и ошибок при приеме, что приводит к снижению комплаентности.
Определение термина «фиксированная комбинация лекарственных веществ». Насколько оправдано обозначение «истинная ФК в единой таблетке»?
Комбинированные препараты с фиксированной дозой представляют собой комбинации двух или более активных лекарственных веществ в одной лекарственной форме. Другими словами, ФК — это лекарственное средство, разовая доза которого содержит два и более активных веществ, выпускаемое в определенной лекарственной форме (таблетка, капсула, суппозиторий, крем). Исходя из этого, используемый иногда термин «истинная ФК» по отношению к ФК в форме единой таблетки неприменим, так как неправомерен. Капсула, обычно желатиновая, содержащая две таблетки, по определению считается ФК. Разнесение двух действующих веществ по двум разным таблеткам преследует задачу максимально адаптировать «микроокружение» вспомогательных компонентов к особенностям химической структуры активного начала, сохранить «гомеостаз» фармацевтической композиции ФК на этапе получения и хранения, учесть особенности дезинтеграции, растворения и всасывания в желудочно-кишечном тракте для повышения биодоступности каждого активного лекарственного вещества в составе ФК в форме капсулы.
Выбор оптимальной лекарственной формы диктуется способом применения (топический, системный), фармацевтической совместимостью активных фармацевтических субстанций между собой и вспомогательными веществами/эксципиентами, включенными в состав ФК [18].
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США определяет комбинированный препарат как «препарат, состоящий из любой комбинации лекарственного вещества и медицинского устройства/изделия, или биологического препарата и медицинского изделия, или лекарственного вещества и биологического препарата, или лекарственного вещества, медицинского изделия и биологического препарата»1, что полностью согласуется с изложенным выше, подтверждая необоснованность обозначения «истинная ФК в единой таблетке».
Отличительные особенности ФК в форме капсул
Капсулы, имеющие более чем 150-летнюю историю, остаются одной из самых популярных лекарственных форм. Это объясняется многочисленными преимуществами с точки зрения простоты разработки рецептур, возможностей инкапсуляции и соблюдения пациентами режима лечения, удобства приема (легкость глотания) [19]. Для них характерны быстрое, в пределах 5 мин, растворение в биологических средах; способность инкапсулировать влагочувствительные и гигроскопичные фармацевтические субстанции.
Капсулы представляют собой наиболее подходящую лекарственную форму для комбинированных лекарственных форм с фиксированной дозировкой [20]. Они инертны по своей природе и доступны в различных размерах. Капсулы могут содержать пеллеты, таблетки, мини-таблетки, микротаблетки и любые комбинации «таблетка/таблетка» и «таблетка/жидкость», меньшие по размеру капсулы. Достижения в области инкапсуляции делают такую комбинированную форму наполнения реальностью. Еще одним преимуществом является возможность комбинировать различные профили высвобождения. Например, в одной капсуле можно получить формы с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением или отсроченным высвобождением.
Фиксированные комбинации в форме капсулы остаются незаменимыми в ситуациях, когда физико-химические свойства действующих веществ настолько противоположны, что требуется использование различных основ для инкапсуляции в одном препарате: например, жидкой и твердой фаз (liquid/solid); гидрофильной и гидрофобной основ. Комбинация «таблетки в капсуле» не только решает проблемы несовместимости, но и позволяет избежать образования посторонних примесей вследствие взаимодействия лекарственных средств, поскольку контакт между двумя лекарственными средствами отсутствует [21].
Подводные камни в разработке и создании ФК статин + эзетимиб. Пути решения на основе фармацевтических технологий
Несмотря на то, что розувастатин и эзетимиб принадлежат к одному классу биофармацевтической системы, их химические свойства имеют характерные отличия. Например, если растворимость в воде розувастатина составляет 0,09 мг/мл, то эзетимиб относится к практически нерастворимым в воде соединениям (менее 0,009 мг/мл).
С одной стороны, абсолютная биодоступность розувастатина вычислена, она равна примерно 20%; с другой — абсолютная биодоступность эзетимиба не определена, поскольку данное соединение практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.
Эзетимиб может вступать как в физические, так и в химические взаимодействия с некоторыми вспомогательными веществами, которые могут повлиять на его стабильность и эффективность. Исследования показывают, что выбор вспомогательных веществ и их соотношение имеют решающее значение для обеспечения стабильности препарата и желаемого профиля высвобождения [22].
В свою очередь, на растворимость розувастатина влияют форма, размер и распределение частиц, площадь поверхности, пористость и морфология поверхности или полиморфизм.
Использование нерастворимых подщелачивающих агентов, таких как карбонат кальция, фосфат кальция, ацетат кальция и другие, предотвращает гигроскопичность и повышает внутрижелудочный pH, способствуя растворимости розувастатина. Эти подщелачивающие агенты в сочетании с водорастворимыми наполнителями, такими как маннитол, моногидрат лактозы, обеспечивают стабильность лекарственной формы препаратов, содержащих розувастатин.
Разработка комбинированной композиции розувастатина и эзетимиба представляет собой сложную задачу, поскольку к каждому активному фармацевтическому ингредиенту предъявляются особые требования (pH и потребность в ингредиентах, улучшающих растворимость), которые не перекрываются (т. е. идеальные условия для розувастатина не соответствуют стандартам для эзетимиба, и наоборот) [23].
Для «согласования» двух далеких друг от друга по химическим свойствам активных молекул в ФК в форме таблетки разработаны технологии получения мультислойной таблетки [24]. В этом случае каждое активное начало «прописано» в своем отдельном индивидуальном слое — фармацевтическом окружении. При разработке ФК эзетимиба с различными лекарственными веществами, включая розувастатин, нашли применение бислойные таблетки, с использованием специальных вспомогательных веществ, таких как ГПМЦ, Эудрагит L-100 и Коллифор RH40 [25]. Двухслойные таблетки с эзетимибом, изготовленные с использованием оптимизированного состава каждого слоя, в настоящее время на фармацевтическом рынке РФ не представлены.
Комбинированные препараты с фиксированной дозой в капсулах: розувастатин + эзетимиб, аторвастатин + эзетимиб
Принимая во внимание фармацевтические особенности розувастатина и эзетимиба, примером успешной реализации технологических решений служит ФК розувастатин + эзетимиб (Розулип® Плюс) и аторвастатин + эзетимиб (Торвазин® Плюс) — желатиновые капсулы самозакрывающиеся. Каждая капсула содержит две таблетки без пленочной оболочки.
Фиксированная комбинация розувастатин + эзетимиб в форме капсул, содержащих активные компоненты в оптимальном фармацевтическом окружении (в составе отдельных таблеток), имеет ряд преимуществ.
Полное исключение из перечня вспомогательных веществ лактозы, замещение ее маннитолом. Отсутствие ограничения для приема пациентами с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Отказ от использования кальция фосфата, переход от нерастворимого в воде полимера кросповидона (дезинтегратора в гранулах и таблетках, покрытых оболочкой) к растворимому повидону, обладающему свойствами связующего, диспергирующего и стабилизирующего вещества.
Отказ от пленочной оболочки (в капсуле содержатся таблетки без покрытия), так как функцию защиты от агрессивных факторов, маскировки вкуса берет на себя натуральная желатиновая капсула.
ФК розувастатин + эзетимиб (Розулип® Плюс), учитывая индивидуальные фармацевтические особенности компонентов, сохраняет в составе оптимальные эксципиенты — целлюлозу микрокристаллическую, натрия лаурилсульфат, гипролозу, магния стеарат.
Следует отметить, что ФК аторвастатин + эзетимиб в виде капсулы, содержащей 2 таблетки, препарат Торвазин® Плюс, — первая и единственная в РФ лекарственная форма такой комбинации.
Заключение
Клинико-фармакологические аргументы для рационального выбора ФК статин + эзетимиб в лечении гиперхолестеринемии включают: повышение приверженности терапии в сравнении с СК; учет значимых факторов, способствующих преждевременной отмене терапии, таких как диспептические симптомы, обусловленные лактазной недостаточностью; фармацевтические преимущества ФК розувастатин + эзетимиб, аторвастатин + эзетимиб в виде капсулы, содержащей 2 таблетки. Это в свою очередь является ключом к успешной реализации стратегии снижения сердечно-сосудистого риска в реальной клинической практике.
Сведения об авторе:
Духанин Александр Сергеевич — д.м.н., профессор, профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии имени академика П.В. Сергеева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет); 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2433-7727
Контактная информация: Духанин Александр Сергеевич, e-mail: das03du@mail.ru
Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 30.06.2025.
Поступила после рецензирования 23.07.2025.
Принята в печать 15.08.2025.
About the author:
Alexander S. Dukhanin — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology named after Academician P.V. Sergeev, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117513, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2433-7727
Contact information: Aleksander S. Dukhanin, e-mail: das03du@mail.ru
Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 30.06.2025.
Revised 23.07.2025.
Accepted 15.08.2025.
1Combination Product Definition Combination Product Types. (Electronic resource.) URL: https://www.fda.gov/combination-products/about-combination-products (access date: 11.08.2025).
