Артериальная гипертензия (АГ) остается наиболее важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Контроль за уровнем артериального давления (АД) в России за последние годы существенно не улучшается. Достижение целевых уровней АД остается весьма низким, несмотря на то, что, согласно последним европейским и российским рекомендациям, снижение АД <140/90 мм рт. ст. является достаточным (для больных сахарным диабетом – <140/85 мм рт. ст.) [1, 2]. Среди больных, знающих о своем заболевании и принимающих гипотензивные препараты, целевого уровня АД достигают приблизительно 23% (рис. 1) [2, 3].
Появление большого количества новых лекарственных препаратов, снижающих уровень АД, с одной стороны, расширяет возможности лечения, а с другой – требует от практического врача рационального выбора препарата с учетом наличия факторов риска (ФР), поражения органов-мишеней (ПОМ) и сопутствующих заболеваний. В случае проведения монотерапии больным с АГ обычно назначают 1 из 5 основных классов гипотензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, сартаны).
C. Thomopoulos, G. Parati, A. Zancheti в последнем метаанализе (2015) на основании 68 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РКИ) показали, что снижение АД любым из 5 основных классов гипотензивных препаратов ведет к снижению количества инсультов и основных сердечно-сосудистых событий [4]. Однако частота предотвращения этих событий связана не только со степенью снижения АД, статистической силой исследования, но и с классом применявшегося препарата, а также другими дополнительными факторами.
До появления результатов исследования LIFE [5] многие сравнительные исследования для выявления «лучшего» класса гипотензивных препаратов не выявили достоверного различия между классами по количеству сердечно-сосудистых событий. Возможно, это было связано с различными конечными точками в этих оригинальных исследованиях. Например, в некоторых из них не были включены такие осложнения, как транзиторные ишемические атаки (ТИА), развитие стенокардии, потребность в реваскуляризации и нефатальная сердечная недостаточность. Поэтому в окончательный метаанализ данных авторов вошло 55 исследований, включающих 5 основных гипотензивных классов и препараты центрального действия. При этом важно понимать, что оценка таких гипотензивных классов, как диуретики, БАБ, иАПФ чаще всего проводилась в сопоставлении с плацебо, в то время как анализ эффективности появившихся позже сартанов проводился на основании сравнительных исследований с другими классами гипотензивных средств (например, сартаны против БАБ, сартаны против иАПФ или их комбинации). Это подчеркивает важность проведения метаанализа или прямых сравнительных исследований препаратов между собой, с учетом однородности групп больных, наличия дополнительных факторов риска, выбора адекватных доз и соответствующих представителей этих классов. Данный метаанализ включал все основные исследования по лечению больных АГ, закончившиеся до 31.08.2014 г., исследования, где больные с АГ составляли 40% и более и в которых отсутствовали в критериях включения такие заболевания, как острый инфаркт миокарда (ОИМ), острый инсульт, сердечная недостаточность, а также пациенты, находящиеся на гемодиализе. Метаанализ C. Thomopoulos et al., в котором оценивали влияние сартанов на основные конечные точки, исключая ишемическую болезнь сердца (ИБС), показал высокую эффективность этого класса и возможность снижения сердечно-сосудистой смертности при лечении в течение 5 лет в среднем на 7–9%. При лечении БРА 1000 больных с АГ в течение 5 лет можно предотвратить развитие 9 инсультов, 7 случаев тяжелой ХСН и 20 основных сердечно-сосудистых осложнений (NNT=114, 144 и 50 соответственно). Эти 5 групп гипотензивных средств могут использоваться не только при монотерапии, но и как базовые при проведении комбинированного лечения. В европейских (2013 г.) и российских рекомендациях сартаны имеют наибольшее количество дополнительных показаний при лечении больных с АГ [1, 2]. Если в 2001 г. в Российских рекомендациях по лечению АГ показанием для использования сартанов являлось появление кашля на фоне приема иАПФ, то по мере накопления данных, полученных в РКИ, происходило постепенное расширение показаний к их применению (табл. 1).
Применение монотерапии, к сожалению, позволяет достичь целевого уровня АД только у 50% пациентов с АГ I степени или при наличии 1–2 факторов риска. У более тяжелых больных при наличии 3 и более факторов риска или более высокой степени АГ в большинстве случаев требуется проведение комбинированной терапии. Согласно последним статистическим данным, распространенность монотерапии в России выше, чем в других странах.
Являясь родоначальником препаратов БРА, лозартан обладает выраженным гипотензивным эффектом и, согласно ряду работ, не уступает представителям данной группы. Так, в многоцентровом РКИ лозартан в дозе 50 мг/сут на протяжении 12 нед. позволил добиться к 6–й нед. лечения контроля АД у 48% больных с легкой и умеренной АГ [5]. В случае недостижения контроля АД доза удваивалась, что отмечено у 61% больных, и позволила довести контроль АД до 54%. В стартовых дозах и после титрации лозартан и валсартан 80 и 160 мг показали сопоставимую эффективность в снижении АД у больных с легкой и умеренной АГ (I и II степени по современной классификации).
Данный тезис подтвержден целым рядом исследований (табл. 2).
В ряде работ отмечали более выраженный гипотензивный эффект других антагонистов ангиотензина II при сравнении с лозартаном, но и здесь различия были незначительными [6]. В мультицентровом РКИ, где сравнивалась эффективность олмесартана, лозартана, валсартана и ирбесартана у больных с эссенциальной гипертензией, лозартан лишь незначительно уступил олмесартану в снижении диастолического АД и не уступил 2 другим блокаторам ATI рецепторов ангиотензина II [7].
Применение БРА вместе с НПВП может уменьшить их гипотензивный эффект, т. к. последние нарушают синтез простагландинов I2 и E2, являющихся мощными стимуляторами секреции ренина, а снижение активности РААС ослабляет гипотензивный эффект БРААС.
Однако в работе М. Olsen M. et al. (1998–1999) оценивали двойным слепым перекрестным методом гемодинамические эффекты лозартана в дозе 50–100 мг/сут у 10 больных АГ на фоне 7-дневного применения индометацина 50 мг 2 р./сут или плацебо. Было выявлено достоверное увеличение массы тела, объема внеклеточной жидкости на фоне приема индометацина, но данные повторных измерений офисного АД в положении сидя и данные суточного АД-мониторирования достоверно не изменились. Отмечались тенденция к повышению систолического АД в дневное время и снижение его в вечернее и ночное время. Авторы не исключают, что более длительное применение НПВС может в большей степени повлиять на гипотензивный эффект лозартана. В другой работе P. Conlin et al. (2000) применение индометацина ретард в дозе 75 мг/сут. на фоне лечения 111 больных АГ лозартаном в дозе 50–100 мг при суточном мониторировании АД достоверно повысило уровень САД и ДАД (более 68% больных), что показывает ослабление гипотензивного эффекта лозартана при сочетании с НПВС [8–12]. Влияние ацетилсалициловой кислоты (АСК) при лечении больных АГ блокаторами АТI рецепторов также неоднозначно. В ряде метаанализов, в частности у больных с ХСН, показано отсутствие отрицательного влияния АСК на гипотензивную эффективность сартанов, в других работах и метаанализах эта эффективность снижалась.
С учетом современных рекомендаций при использовании ацетилсалициловой кислоты необходимо стремиться к ее применению в минимальных дозах – 75–100 мг/сут, а в случаях, когда положительный эффект аспирина вызывает сомнения, следует воздержаться от его использования совместно с БРААС.
Обсуждая эффективность основных классов гипотензивных препаратов, следует отметить, что, несмотря на незначительные их различия между собой по влиянию на снижение АД и основные конечные точки, по данным последних метаанализов, отмечены некоторые особенности: так, диуретики показали себя значительно лучше в плане профилактики сердечной недостаточности, а БАБ наименее эффективны для профилактики инсультов. В то же время антагонисты кальция выглядят лучше других в профилактике церебральных осложнений и общей смертности, но менее других эффективны у больных с ХСН. ИАПФ оказались весьма полезны для профилактики ИБС и несколько уступают в профилактике инсульта. Все блокаторы РААС наиболее эффективны для профилактики сердечной недостаточности, но в профилактике ИБС сартаны уступают иАПФ [4]. Поэтому сравнение различных классов гипотензивных препаратов не позволяет определенно рекомендовать какой-либо из них в зависимости от ситуации, но можно предпочесть тот или иной класс или их рациональную комбинацию.
Наиболее рациональной и часто используемой в настоящее время считается комбинация блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (БРААС) (иАПФ или сартаны) с антагонистами кальция и/или диуретиками. При этом, как было указано, прогноз заболевания наряду с достижением целевого уровня АД определяется также влиянием на модификацию ФР, предотвращением ПОМ и ССЗ.
Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) является одним из наиболее часто встречающихся и важнейших факторов, влияющих на прогноз и течение заболевания [5]. Увеличение толщины задней стенки ЛЖ всего на 1 мм увеличивает риск развития инфаркта миокарда, инсульта. В связи с этим в последние годы ужесточаются критерии оценки ГЛЖ. Одним из наиболее важных показателей, характеризующих ГЛЖ, является определение индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) по данным эхокардиографии (Эхо-КГ). В настоящее время критерии ГЛЖ по данным ИММЛЖ ужесточились для женщин со 110 до 95 г/м2, а у мужчин – со 125 до 115 г/м2. Предотвращение развития ГЛЖ или ее регресс у больных с АГ значительно улучшает прогноз заболевания, в связи с чем контроль этого показателя представляется крайне важным. В нескольких РКИ (HOPE, SYSTEUR) была выявлена достоверная корреляция между развитием сердечно-сосудистых осложнений и регрессом или предотвращением развития ГЛЖ [13, 14]. При обследовании больных с АГ и ГЛЖ часто еще до возникновения систолической дисфункции регистрируется диастолическая дисфункция ЛЖ. Так, по данным М. Iriartek et al. (1995), при Эхо-КГ исследовании больных с АГ с применением допплеровского метода и определением Е/А ≤0,8 нарушения отмечались у 90% больных с ГЛЖ, 25% больных с АГ без ГЛЖ и лишь у 8% лиц без АГ. Вовремя начатая и успешная терапия позволяет у большей части таких больных предупредить в последующем развитие тяжелой систолической дисфункции ЛЖ с клиническими проявлениями сердечной недостаточности.
О важной роли диастолической дисфункции у больных с АГ и ГЛЖ может свидетельствовать тот факт, что еще 20 лет назад предложенная эхокардиографическая классификация «гипертонического сердца» подразумевала определение I степени на основании наличия диастолической дисфункции, а II степень – при сочетании ее с признаками ГЛЖ [15]. Для III степени необходимы были клинические проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) при сохраненной фракции выброса (ФВ) >50%, и лишь IV степень характеризовалась снижением систолической функции ЛЖ с ФВ <50% наряду с дилатацией камер сердца. В последние годы многие работы подтвердили частое возникновение диастолической дисфункции у больных с АГ и ГЛЖ, предшествовавшей в дальнейшем развитию систолической дисфункции [16].
В многоцентровом РКИ EDEN (The Effect of Losartan plus Hydrochlortiazide Combination on Therapy on Left Ventricular Diastolic Function in Patient with Hypertension) использование комбинации лозартан/гидрохлортиазид достоверно улучшало показатели диастолической функции ЛЖ по параметрам е и Е/е при динамическом контроле Эхо-КГ [17]. Эти данные подтверждались достоверным (p<0,001) снижением такого важнейшего маркера сердечной недостаточности, как мозговой натрийуретический пептид (BNP) за 24 нед. лечения. В этом же исследовании была показана возможность достоверного уменьшения объема левого предсердия на фоне лечения комбинацией этих препаратов, что позволяет объяснить снижение частоты фибрилляции предсердий (ФП). В исследовании LIFE у больных с АГ и ГЛЖ в группе, леченной лозартаном, по сравнению с группой, леченной атенололом, на 33% реже регистрировались пароксизмы ФП [5].
Эти исследования во многом предопределили использование лозартана как компонента upstream-терапии у больных с АГ и пароксизмальной формой ФП. Метаанализ, проведенный А. Kirhlau et al. (2006), указал на снижение количества новых пациентов с ФП на фоне лечения БРААС на 18% (ДИ=0,70-0,97). Но при анализе больных именно с АГ только лозартан, по данным исследования LIFE, позволил достоверно на 33% (ДИ=0,54-0,81) снизить количество новых случаев ФП.
Среди различных блокаторов АТI рецепторов ангиотензина II лозартан выделяется уникальной способностью снижать уровень мочевой кислоты. Этот эффект обусловлен действием лозартана, а не его основного метаболита ЕХР-3174, которому отдают главенствующую роль в гипотензивном действии препарата. Применение лозартана приводит к увеличению экскреции мочевой кислоты с мочой и вызывает снижение ее сывороточной концентрации в крови. В исследовании LIFE было показано высокодостоверное дозозависимое снижение уровня мочевой кислоты на фоне применения лозартана [5]. Это привело к рекомендации Европейского общества ревматологов относительно выбора лозартана как первого препарата у больных с подагрой и повышением уровня АД [18].
Возможность снижения повышенного уровня мочевой кислоты у больных с АГ на фоне применения других сартанов или иАПФ не имеет столь прочной доказательной базы, и хотя в некоторых исследованиях указывается такая возможность, урикозурический эффект лозартана выглядит значительно более сильным и убедительным.
Профилактика инсультов у больных с АГ на фоне антигипертензивной терапии является одной из важнейших задач врача-терапевта. В этом вопросе профилактическое лечение представляется нам даже более важным, чем лечение уже произошедшего события. Мы уже упоминали о том, что прямых РКИ по сравнению различных классов препаратов, имеющих близкий дизайн и одинаковые конечные точки, не слишком много. Поэтому имеет смысл внимательно отнестись к другому метаанализу 2015 г., где сравнивали влияние различных гипотензивных препаратов на риск развития инсульта у 227 754 пациентов по результатам 17 исследований. Метаанализ позволил выявить достоверное снижение количества инсультов на 17% (ДИ=0,79-0,89, р<0,01) при применении антагонистов кальциевых каналов и негативную роль β–АБ при сравнении с другими классами (ДИ=1,26-1,61, р<0,01, среднее увеличение на 42%) [19].
БРА занимают в этой шеренге 2-е место, хотя риск развития инсультов снижается также на 17%, но ДИ=0,59-1,16, р=0,03. При оценке влияния на этот показатель всех БРААС (БРА и иАПФ) результаты становятся значительно хуже, а изученные отдельно иАПФ показывают тенденцию (хоть и недостоверную) к увеличению количества инсультов. При этом если присмотреться к деталям, то из 6 включенных в метаанализ исследований по сартанам только в 2 из них (LIFE с лозартаном и SCOPE с кандесартаном) зарегистрирован достоверный положительный результат со снижением риска развития инсульта на 42%. Применение других препаратов из этой группы давало весьма разноречивые результаты.
Из всех исследований с использованием иАПФ только в исследовании PROGRESS с периндоприлом были получены аналогичные результаты [20]. С учетом того, что чаще всего в практической работе риск инсульта наиболее велик у тяжелых больных, а комбинация сартана с антагонистом кальциевых каналов является рациональной, имеет смысл начинать с нее, а при необходимости может быть добавлен диуретик. В случае отсутствия эффекта или недостижения целевого уровня потребуется искать другие комбинации.
Несмотря на то, что все блокаторы AT-I рецепторов ангиотензина II относятся к одной группе медикаментозных средств, имеют много общих эффектов и высокий уровень безопасности их применения, есть определенные различия в их фармакокинетике, что обусловливает особенности их использования и позволяет в ряде конкретных случаев осуществить наиболее оправданный выбор даже среди этих близких между собой средств.
Основываясь в настоящее время на данных доказательной медицины, мы можем отметить, что если применение любого из сартанов у больных с АГ может быть полезно (в данном случае большее значение имеют индивидуальная чувствительность и отсутствие побочных нежелательных явлений), то, например, по показанию ХСН, согласно инструкции к применению и той же доказательной базе, мы можем использовать только 3 из 8 имеющихся сартанов, а именно лозартан, валсартан и кандесартан. Для 5 остальных сартанов показания к применению при данной патологии отсутствуют. Это связано не только с малым количеством многоцентровых РКИ. Так, недавно доложенные на сессии Американского общества кардиологов результаты проспективного РКИ с заслепленными конечными точками SUPPORT у 1147 амбулаторных пациентов с АГ и ХСН показали, что добавление олмесартана, титровавшегося до 40 мг/сут, к базисной терапии не улучшало клинические исходы по сравнению с контрольной группой, но ухудшало функцию почек у этих больных [21].
Эффект лозартана при ХСН во многом определяется дозой препарата. Так, H. Svanström et al. на основании результатов Датского регистра за 1998–2008 гг. продемонстрировали: у пациентов старше 45 лет, впервые госпитализированных в связи с ХСН, сравнение общей смертности при использовании лозартана и кандесартана показало, что лозартан в дозе 12,5 и 50 мг, как и кандесартан в дозах 4,8,16 и 32 мг не привели к статистически достоверному снижению смертности у более чем 7500 больных [22]. Доза лозартана 100 мг вызывала достоверное снижение общей смертности (ДИ=0,49-1,00). Данная работа дает возможность правильной оценки результатов исследования ELITE-II, где применение лозартана, титровавшегося в дозе от 12,5 до 50 мг/сут у больных с ХСН, не позволило превзойти применение иАПФ каптоприла, титровавшегося до максимально разрешенной дозы 150 мг/сут. Такие вторичные конечные точки, как прогрессирование ХСН, количество госпитализаций также достоверно не снизились. Несмотря на меньшее количество нежелательных эффектов в группе, леченной лозартаном, по сравнению с таковыми в группе, леченной каптоприлом, добиться снижения смертности от всех причин не удалось [23].
Отличная переносимость и низкая частота побочных эффектов при лечении сартанами (в частности лозартаном), сравнимые с плацебо, делают этот класс гипотензивных препаратов наиболее привлекательным. Высокая эффективность и незначительное количество побочных эффектов приводят к тому, что приверженность больных лечению этими препаратами значительно выше по сравнению с таковой при применении других основных классов гипотензивных средств. В практической работе наиболее часто встречающейся причиной повышения АД выше целевых уровней и развития сердечно-сосудистых осложнений является нерегулярный прием или самостоятельная отмена гипотензивных средств. Главными причинами низкой приверженности терапии становятся возникновение побочных эффектов и недостаточная эффективность действия препаратов.
Низкая частота нежелательных явлений даже среди БРААС выдвигает сартаны в настоящее время на ведущие позиции в лечении АГ. Крайне редкое, в отличие от иАПФ, развитие сухого кашля, связанное в большей степени с влиянием субстанции Р и, особенно, интрокинина А, дает сартанам преимущество, о котором практические врачи по большей части осведомлены.
Другим, менее частым, но более опасным осложнением при лечении иАПФ является возникновение ангионевротического отека, который в ряде случаев сочетается с ларингоспазмом и отеком гортани и может быть жизнеугрожающим состоянием. В монографии Б.А. Сидоренко и Д.В. Преображенского отмечено, что почти у 60% больных с данным осложнением взаимосвязь между приемом иАПФ и ангионевротическим отеком выявляется только через несколько месяцев, или больные после исчезновения симптомов продолжают прием иАПФ. Наибольший риск имеется у больных с поливалентной аллергией или тех, у кого ранее возникал ангионевротический отек после применения другого иАПФ [24]. В большом метаанализе A.Y. Gupta, N. Chapman и F. Dixson риск возникновения ангионевротического отека при рутинном применении сартанов невелик и составляет ≈ 0,03% случаев. Однако применение сартанов у больных АГ, у которых на предшествующей терапии иАПФ был зарегистрирован ангионевротический отек, повышает риск возможного его возникновения в 2–17 раз [25]. По данным этого метаанализа, он достигает 0,11% в год, но даже у этой категории больных составляет менее половины случаев, возникающих при лечении иАПФ. При сравнении кандесартана, телмисартана, валсартана и лозартана последний ассоциируется с наименьшим количеством случаев и достоверно реже вызывает данное осложнение.
Частое сочетание АГ как важнейшего фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений и ИБС предопределяет важность метаболической нейтральности или, предпочтительно, положительного гиполипидемического эффекта гипотензивных средств. В работе S.-M. Kyvelou, G.P. Vyssoulis, E.A. Karpanou была показана возможность сартанов наряду со значительным снижением уровня АД улучшать показатели липидного обмена [26]. У 2438 больных АГ, наблюдавшихся 6 мес. и получавших монотерапию сартанами, было отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеидов В и триглицеридов (ТГ). При этом отмечено и достоверное повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). По положительному влиянию на повышение уровня ХС-ЛПВП лозартан показал себя лидером среди других сартанов.
Еще одной важной нишей для практического использования лозартана оказался синдром Марфана. В экспериментальных работах на животных отметили уменьшение расширения корня аорты при применении данного препарата. Проведенное M. Groenink, A.W. Den Hartog, R. Franken et al. исследование у 145 взрослых пациентов с синдромом Марфана показало, что добавление лозартана к стандартному лечению БАБ уменьшает расширение корня и дуги аорты, в т. ч. у больных после хирургического лечения [27]. В работе R.V. Lacto, H.C. Dietz, L.A. Sleeper et al. использование лозартана в средней дозе 85 мг против атенолола 151 мг показало сопоставимую эффективность обоих лекарственных препаратов для профилактики расширения корня аорты [28].
Таким образом, на основании доступных нам научных исследований, последних метаанализов мы постарались определить для практических врачей те основные ниши, где использование блокаторов АТI рецепторов ангиотензина II и, в частности, лозартана может быть наиболее целесообразным. Хотелось бы обратить внимание на те случаи, где сочетание АГ с определенными ФР, ПОМ и сердечно-сосудистыми осложнениями имеет наиболее существенную доказательную базу для применения лозартана и где наш собственный клинический опыт позволяет считать, что данная группа лекарственных средств будет наиболее эффективной и безопасной.
В реальной клинической практике все чаще используются качественные дженерические препараты, но даже среди них мы стараемся выбирать те, которые имеют собственную доказательную базу. Так, в исследовании CORD [29] гипотензивный эффект и влияние на предотвращение сердечно-сосудистых осложнений одного из лучших иАПФ рамиприла сравнивались с таковыми дженерика лозартана (Лозап, «Зентива», Чешская Республика). Исследование показало, что в группах, леченных рамиприлом 5 мг и Лозапом 50 мг, а также рамиприлом 10 мг и Лозапом 100 мг, гипотензивный эффект и влияние на предотвращение сердечно-сосудистых осложнений статистически достоверно не различались. При этом количество нежелательных явлений в группе пациентов, принимавших Лозап, встречалось в 8 раз реже.
Антигипертензивная эффективность препаратов Лозап и Лозап плюс была оценена и в открытом последовательном проспективном несравнительном российском исследовании И.Е. Чазовой с соавт. [30]. В исследовании было показано, что Лозап и Лозап плюс обеспечивают стабильный равномерный антигипертензивный эффект на протяжении 24 ч и оказывают положительное корригирующее действие на суточный профиль АД, позволяя у большинства больных достичь целевого уровня АД и увеличить приверженность лечению.
Применение Лозапа и Лозапа плюс характеризовалось высокой приверженностью лечению. До 92% больных продолжили прием препарата после окончания исследования. Высокая эффективность, а также хорошая переносимость и приверженность лечению Лозапом и Лозапом плюс позволяют у большинства больных достичь целевого уровня АД и предупреждать развитие ПОМ и ассоциированных клинических заболеваний.
