При успешном консервативном лечении на фоне первичного эндоскопического гемостаза и отсутствии рецидивов в ранние (до 5 сут.) и поздние сроки актуальным является восстановление гемостазиологических показателей крови, которые влияют на сроки заживления и качество рубцевания язвенного дефекта. Осо­бен­но важно это у тех пациентов, у которых язвенное ЖКК появляется на фоне хронической анемии или другой патологии [2,3,9]. Активность регенерации слизистой при язвенных поражениях зависит от транспорта кислорода к тканям эритроцитами. Ведущим патогенетическим звеном пост­геморрагических анемий является уменьшение общего объема крови, особенно ее циркулирующей фракции, что ведет к гипоксии, сдвигам кислотно–основного состояния, дисбалансу ионов в клетках и вне их. В зависимости от скорости кровопотери выделяют острую и хроническую постгеморрагические анемии [8,10].
Наблюдения за пациентами показывают, что анемия, связанная с кровопотерей, выявляется не сразу, а спустя день–два, когда возникает гидремическая фаза компенсации кровопотери, выражающаяся в обильном поступлении в кровеносную систему тканевой жидкости (лимфы), в результате чего в сосудистом русле циркулирует первоначальный объем. Эта фаза длится несколько дней в зависимости от величины кровопотери, и наблюдается прогрессирующее равномерное снижение показателей красной крови — гемоглобина и эритроцитов без снижения цветового показателя. Анемия носит нормохромный характер. Спустя 4–5 дней после кровопотери в крови появляются в большом количестве образованные в костном мозгу эритроциты и ретикулоциты. Это костномозговая фаза компенсации анемии. Сроки восстановления нормальной картины крови после однократной или многократной кровопотери различны, зависят от величины кровопотери, индивидуальных особенностей организма, регенераторной способности костного мозга и содержания железа в организме.
Таким образом, при выполнении первичного гемостаза любым способом (как при консервативном лечении, так и после хирургического вмешательства) требуется применение компонентов крови и кровезаменителей в ближайшие сроки после остановки кровотечения. После компенсации объема потерянной крови за счет жидкости необходима коррекция качественного состава циркулирующей крови за счет полноценных компонентов – эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Поэтому в процессе лечения постгеморрагической анемии используют препараты железа, витамины группы В и другие средства, стимулирующие гемопоэз. Отсюда целью нашей работы являлся анализ использования в лечении анемии при язвенных кровопотерях кровезаменителей и различных препаратов железа.
Материал и методы
Нами проведен ретроспективный анализ лечения в течение 4 лет 473 пациентов с кровотечениями из хронических язв желудка и двенадцатиперстной кишки (12 п.к.), среди которых было 340 (71,9%) мужчин и 133 (28,1%) женщины. Всем пациентам при госпитализации в течение 2–4 ч выполнена ЭГДС, при которой в случаях активного кровотечения проводился гемостаз инъекционными, а также электротермическими способами, такими как электрокоагуляция, лазерная коагуляция, микроволновая или аргоноплазменная. У большинства больных применялся комбинированный гемостаз – сочетание инъекционных и термических способов. Для оценки кровоточащих язв пользовались классификацией Forrest. В случаях с нестабильным гемостазом F IIА и F IIВ применяли профилактику рецидива, используя те же способы гемостаза. По локализации источника кровотечения все пациенты разделены на три основные группы, представленные в таблице 1.
Возраст пациентов, включенных в анализ, варьировал от 15 до 97 лет. Существенных различий по возрасту в сформированных группах не обнаружено.
Среди 9 пациентов с послеоперационными язвами у 3–х кровотечение возникло в поздние сроки после операции ваготомии с пилоропластикой, у 2–х – после ушивания перфоративной язвы, у 3–х – после резекций желудка по Б–2, у одной пациентки – после гастроэнтеро­анастомоза. Малые сроки госпитализации этой группы пациентов связаны с тем, что у них уже имелись осложнения, по поводу которых выполнялись операции, поэтому при начальных проявлениях осложнения они рано обращались за медицинской помощью.
У 26 пациентов кровотечение началось в стационаре, где они проходили лечение по поводу сопутствующей патологии, поэтому у них наблюдались самые короткие сроки верификации источника кровотечения. Основные различия в сроках госпитализации в выделенных группах показаны на рисунке 1.
Срок госпитализации с момента ЖКК колебался от получаса (при появлении его у стационарных пациентов) до 14 сут. в группе ЯБ 12 п.к., до 7 сут. – при ЯБЖ и до 3 сут. – при послеоперационных язвах. Наблюдалась слабая отрицательная корреляция (r=–0,2 при р=0,02) между сроком заболевания и уровнем Нb при поступлении в группах пациентов с язвенными поражениями желудка и 12 п.к. и высокая корреляция (r=0,7 при р=0,02) в группе пациентов с послеоперационными язвами.
Степень тяжести кровопотери оценивали по шкале А.И. Горбашко (1974). Согласно ей на основании клинико–лабораторных показателей были выделены 3 группы пациентов: с легкой, средней и тяжелой кровопотерей. Значимых различий в сроках с момента первого эпизода ЖКК в этих группах не выявлено, потому что они зависят от интенсивности кровотечения, числа рецидивов при поздней обращаемости, имеющейся анемии на фоне другой соматической патологии. Поэтому для выделения группы пациентов с анемией проведено сравнение клинического понятия тяжести кровотечения с лабораторными показателями гемоглобина, гематокрита и эритроцитов при поступлении и в первые сутки лечения. Результаты представлены в таблицах 2 и 3.
В группах пациентов с различной степенью кровопотери имеются существенные различия по уровню Нb (при р<0,001). Снижение уровня Нb менее 100 г/л, наблюдающееся при средней и тяжелой кровопотере, свидетельствует о постгеморрагической анемии, характер которой зависит от сроков с момента первого эпизода кровотечения.
Это подтверждают данные по другим показателям крови, Ht и эритроцитам, где также наблюдаются существенные различия в группах пациентов с разной кровопотерей. На тактику лечения язвенных кровотечений влияло наличие в различных группах по тяжести кровопотери сочетанных осложнений в 31 (6,6%) случае: при легком ЖКК – у 13 (6,5%) больных, при среднем – у 10 (6,7%), при тяжелом – у 8 (6,5%). Характер сочетанных осложнений представлен на рисунке 2.
В группах пациентов с постгеморрагической анемией наиболее часто ЖКК наблюдалось при стенозах и пенетрациях язвы. Характер сочетанных осложнений зависел от локализации язвы: при пилородуоденальных чаще встречались стенозы, при желудочных – пенетрации. Наличие нескольких осложнений язвенной болезни являлось показанием к операции: экстренной – при перфорации или срочной – при пенетрации. Стенозы требовали более длительной подготовки, если не было рецидива ЖКК в стационаре.
Таким образом, среди 473 пациентов с язвенными ЖКК различной локализации и характеристик у 215 (45,5%) выявлена постгеморрагическая анемия различной степени выраженности. Острая анемия со сроками госпитализации до 3 сут. с момента первого ЖКК наблюдалась у 188 больных, хроническая – у 27, когда сроки после начального эпизода превышали 3 сут. Степень тяжести кровопотери оценивалась в момент поступления или при рецидивах кровотечения в стационаре, поэтому она не связана с формой анемии и учитывалась только при применении гемо– и плазмотрансфузий.
Всем больным с ЖКК независимо от наличия анемии в лечении применялась инфузионная терапия, различная по объему и качественному составу. При анемии в составе инфузионной терапии использовали электролитные смеси с комплексом витаминов, свежезамороженную плазму и эритромассу. У 116 больных для лечения анемии применяли препараты железа: Сорбифер, Феррум Лек, Ферроплекс, Фенюльс, Венофер. Сорби­фер, Ферроплекс и Фенюльс – препараты 2–3–валентного железа в сочетании с аскорбиновой кислотой или поливитаминами, которые применялись внутрь как у больных, которым проводились гемотрансфузии, так и у больных с легкой анемией без переливания компонентов крови. Основное различие препаратов – в уровне содержания железа.
В условиях острой кровопотери пероральные препараты железа являются неэффективными или не могут быть использованы. В клинических ситуациях, требующих быстрой доставки железа, необходимо применение парентеральных препаратов. В анализируемых случаях применялись два таких препарата: Феррум Лек и Вено­фер.
Курсовую дозу препарата Феррум Лек (железа (III)–гидроксид с полимальтозой) рассчитывали в зависимости от веса больного, вводили внутримышечно 1–2 раза/сут. в первые 5 дней лечения, затем переходили на пероральный прием 3 раза/сут. до повышения уровня Нb более 100 ед.
Препарат Венофер (железа (III)–гидроксид сахарозный комплекс) получали 7 пациентов с тяжелой и средней постгеморррагической анемией внутривенно по 100 мг в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия 2 раза/нед. Перед началом лечения вводили тест–дозу (1–2,5 мл = 20–50 мг Fe) и наблюдали за реакцией больного. Курсовая доза составляла 5 ампул препарата.
В диагностике железодефицитной анемии мы не использовали такие лабораторные тесты, как сывороточный ферритин, сывороточное железо, процент насыщения трансферрина железом, оценивая лишь гипохромию эритроцитов.
Для оценки применения препаратов железа пользовались клиническими и лабораторными показателями, учитывали сроки заживления язвы и восстановление показателей красной крови. Статистическую обработку данных проводили с применением программы Statistica v. 6.1 (с использованием методов описательной статистики, непараметрических критериев χ2, точного критерия Фишера, Макнемара, корреляции Спирмена). Полу­ченные данные представлены в виде медиан значений (М) и стандартного отклонения (СО) доверительных интервалов (ДИ). Значимыми считали отличия при p, равном или меньше 0,05.
Результаты
Из 258 больных с уровнем Нb при госпитализации >101 г/л препараты железы применялись у 19. В большинстве случаев использовались пероральные препараты 2–валентного железа, у 6 – Феррум Лек внутримышечно. У 9 больных к моменту выписки наблюдалось полное рубцевание язвы либо поверхностный эпителизирующийся язвенный дефект. Оперированных и умерших в группе получавших препараты железа не было. Оценка сроков заживления язв у 19 больных, принимавших препараты железа, и без него у 225 больных в группе с уровнем Нb>101 г/л показала, что существенных различий в заживлении язвы к концу госпитализации не выявлено (χ2=0,139 при р=0,709). Таким образом, процесс заживления язвенного дефекта при нормальных уровнях Нb зависит от других факторов, рассмотрение которых не является целью нашего исследования.
Способы лечения постгеморрагической анемии у 215 больных другой группы представлены в таблице 4.
У пациентов с постгеморрагической анемией в 97 (45,1%) случаях для коррекции анемии применяли препараты железа. В группу с легкой кровопотерей включены больные с признаками хронической анемии на фоне давних эпизодов ЖКК, среднее значение Нb у которых было равно 85,2 г/л (СО – 18,2 г/л). Четверо из них получали Фенюльс. К концу стационарного лечения стадия заживления язвы с поверхностным дефектом наблюдалась только у больного с уровнем Нb 100 г/л, в остальных 3–х случаях язвенный дефект оставался открытым.
У 210 больных со средней и тяжелой кровопотерей (медиана значений Нb составляла 80 г/л; СО – 17,2; ДИ 95% – от 63 до 90) в 93 (44,3%) случаях наряду с гемо– и плазмотрансфузиями применяли препараты железа после стабилизации гемостаза консервативными или хирургическими методами. 46 больных получали Сор­би­фер или Ферроплекс перорально, а 47 – парентеральные препараты железа: 40 человек – Феррум Лек, 7 человек – Венофер. Средние сроки стационарного лечения больных с тяжелой и средней кровопотерей составляли от 2 до 4 нед., препараты железа применялись 10–14 сут., в дальнейшем рекомендован амбулаторный прием. Различий в уровне показателей красной крови, Нb, гематокрита и эритроцитов в момент госпитализации у больных, получавших разные препараты железа, отмечено не было. Также в группах, получавших пероральные и парентеральные препараты железа, различий в объеме, числе гемо– и плазмотрансфузий не было (χ2=0,052 при р=0,819). Данные об основных показателях красной крови при выписке у пациентов, получавших препараты железа, представлены в таблице 5.
Полученные результаты показывают, что существенных различий (независимо от способа применения препарата) показателей красной крови к концу стационарного лечения не получено. Возможно, это связано с малыми сроками применения препаратов, когда не происходит насыщение организма железом, или при пост­геморрагических анемиях (в нашем анализе не наблюдался железодефицит). Оценка зависимости сроков рубцевания язвы при консервативном лечении и приеме препаратов железа у пациентов со средней и тяжелой кровопотерей к концу стационарного лечения показала, что существенных различий в количестве заживших язв к концу лечения не обнаружено (χ2=0,004 при р=0,948). Также не выявлено различий в количестве заживших язв у больных, получавших препараты железа, и без них (χ2=0,734 при р=0,391). У больных, не получавших препараты крови путем проведения инфузионной терапии, как применявших препараты железа, так и без них, мы не выявили существенных различий в заживлении язвы к концу госпитализации (χ2=0,105 при р=0,746).
Данные о влиянии гемотрансфузий на показатели крови и заживление язв представлены в таблице 6.
В ней же представлены данные о выживших пациентах без оперативного лечения кровотечения, у которых была проведена контрольная ЭГДС для оценки рубцевания язвы в поздние сроки. Наблюдаются явные различия уровня Нb у пациентов в группах с переливанием компонентов крови и без переливания. Отмечается тенденция снижения уровня Нb в конце лечения у больных без переливания крови, хотя достоверных отличий не выявлено. У больных, которым были проведены гемотрансфузии, в конце стационарного лечения уровень Нb повысился, однако он не достиг нормальных показателей и достоверно не отличался от исходного. В то же время мы выявили положительное влияние гемотрансфузий на заживление язвенного дефекта, различия в группах по рубцеванию язвы достоверны (χ2=17,39 при р<0,001).
Обсуждение
Язвенные гастродуоденальные кровотечения у 57,7% госпитализированных в стационар больных приводят к постгеморрагической анемии различной степени тяжести. Сроки обращения в стационар с симптомами ЖКК часто превышают сутки и более, зависят от интенсивности кровопотери и частоты рецидивов вне стационара, поэтому эндоскопическая картина характера язвы не всегда соответствует степени выраженности анемии [1,4]. Тем не менее при минимальном эндоскопическом риске возможного рецидива больные госпитализируются из–за анемии. Источник кровотечения, наличие сочетанных осложнений язв, осложнения в анамнезе, рецидивы в стационаре определяют лечебную тактику: консервативное или хирургическое лечение [5,6,9]. В обоих случаях для лечения постгеморрагической анемии применяют компоненты крови и железосодержащие препараты.
Известно, что на сегодняшний день самым распространенным средством лечения постгеморрагической анемии является переливание консервированной крови и ее компонентов. Однако возможности заготовки крови и ее компонентов в настоящее время ухудшились, резко снизилось количество здоровых доноров. Нельзя забывать и об опасности заражения сывороточным гепатитом и ВИЧ–инфекцией при переливании [3].
На сегодняшний день четко определены показания к гемотрансфузиям при острой язвенной кровопотере – Нb <70 г/л, Ht <30 ед. Применение в клинической практике парентеральных препаратов, содержащих большие дозы усвояемого железа, ставит вопрос о прекращении переливания крови при железодефицитных анемиях [7,8,11]. При ретроспективном анализе у 473 больных с ЖКК в 97 случаях были применены слепым методом препараты железа, в малой группе 7 больных получали Венофер. Оценка характера анемии с учетом общей железосвязывающей способности сыворотки крови, процента насыщения трансферрина железом, ферритина исходно и при выписке не проводилась. Степень выраженности анемии и результативность ее коррекции определяли по клиническим показателям Нb, гематокрита, количеству эритроцитов и срокам рубцевания язвенного дефекта.
Существенных различий в динамике показателей красной крови и сроках рубцевания язв при различных способах введения препаратов железа получено не было. Действие препаратов изучалось у выживших больных при выполнении перед выпиской контрольной ЭГДС. Можно предположить, что этот эффект связан с отсутствием дефицита железа при постгеморрагических анемиях или малых сроках наблюдения, когда насыщение организма железом не наступило. Доказать это предположение можно только в рандомизированных проспективных исследованиях у больных с исходной оценкой вида анемии.
Применение эритромассы и плазмы также не привело к значимым финальным изменениям показателей красной крови, однако обнаружено достоверное увеличение темпа рубцевания язв у больных, которым было проведено переливание крови. Возможно, помимо увеличения количества эритроцитов и повышения уровня Нb на заживление язвы влияют другие факторы, которые мы не рассматривали, однако в группе с положительной динамикой Нb число зарубцованных язв превышает этот показатель при снижении Нb от исходных величин.
Таким образом, применение препаратов железа в качестве альтернативы гемо– и плазмотрансфузиям при постгеморрагических анемиях нами не доказано. Для доказательства эффективности современных препаратов железа при постгеморрагических анемиях необходимы дополнительные исследования.

Литература
1. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике. – М., 2005. – 350 с.
2. Gluz A.M., Luzgin A.B., Rumiantsev G.V., Shvetsova V.R. Correction of anemia in the early postoperative period in patients with acute gastrointestinal hemorrhage // Klin Khir. 1989; (10):76.
3. Desiaterik VI Correction of posthemorrhagic syndrome in patients with peptic gastrointestinal hemorrhage] // Klin Khir. 1996;(8):7–8.
4. Рецидивные язвенные желудочно–кишечные кровотечения. / Багненко С.Ф., Мусинов И.М., Курыгин А.А., Синенченко Г.И. – СПб: Невский диалект, 2009. – 256 с.
5. Barkun A.N., Bardou M.,. Kuipers E.J, Sung J. et al. International Consensus Recommendations on the Management of Patients With Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding. // Ann Intern Med. 2010;152:101–113.
6. Gralnek I.M., Barkun A.N., Bardou M.. Management of Acute Bleeding from a Peptic Ulcer. // N. Engl J Med 2008;359:928–37.
7. Bhandari S. A hospital–based cost minimization study of the potential financial impact on the UK health care system of introduction of iron isomaltoside 1000 // Ther Clin Risk Manag. 2011; 7:103–13. Epub 2011 Mar 15.
8. Lyseng–Williamson K.A., Keating G.M. Review Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron–deficiency anaemia // Drugs. 2009; 69(6):739–56.
9. Christensen S., Riis A., Norgaard M., Henrik T. et al. Short–term mortality after perforated or bleeding peptic ulcer among elderly patients: a population–based cohort study // BMC Geriatrics 2007; 7:8.
10. Qunibi W.Y. Review The efficacy and safety of current intravenous iron preparations for the management of iron–deficiency anaemia: a review. Arzneimittelforschung. 2010; 60(6a):399–412.
11. Jahn M.R., Andreasen H.B., Futterer S., Nawroth T. et al. A comparative study of the physicochemical properties of iron isomaltoside 1000 (Monofer®), a new intravenous iron preparation and its clinical implications // Eur J Pharm Biopharm. 2011; Mar 23. PMID: 21439379.