Поскольку ранний восстановительный период ишемического инсульта характеризуется активацией репаративных процессов в мозге, одним из ведущих направлений при лечении является применение ноотропных препаратов, улучшающих мозговой кровоток и метаболизм [1,2]. Эти средства оказывают нейропротективное действие, прямое активирующее влияние на структуры головного мозга, улучшают память и когнитивные функции, а также повышают устойчивость центральной нервной системы к повреждающим воздействиям [7,8].
В последние два года в неврологической практике стал широко применяться отечественный препарат ноотропного действия Фенотропил (N–карбамоил–метил–4–фенил–2–пирролидон). Он был синтезирован российскими учеными в конце 70–х годов XX века и в течение длительного времени использовался в космической медицине в качестве cредства, позволяющего космонавтам преодолевать высокие нагрузки космического полета [3]. Основу препарата составляет замкнутая в цикл g–аминомасляная кислота (ГАМК), которая является важнейшим тормозным медиатором и регулятором основных синаптических систем – холинергической, адренергической, дофаминергической, ГАМК– и глутаматергической. Сходство по химическому строению с эндогенными медиаторами определяет низкую токсичность и отсутствие выраженных побочных эффектов препарата. В отличие от эталонного ноотропа пирацетама в структуру Фенотропила включен фенильный радикал, что обусловливает существенное различие фармакологической активности этих препаратов. Механизм нейрохимических эффектов Фенотропила заключается в стимуляции метаболических, биоэнергетических и пластических процессов в головном мозге, усилении синтеза белка и фосфолипидов, повышении скорости оборота информационных молекул [1,3]. В связи с этим фармакологический спектр Фенотропила представлен ноотропным, анксиолитическим, антиоксидантным, антитоксическим действием без последующей истощаемости когнитивных функций, астенизации, а также без синдрома отмены [3,4]. Согласно проведенным к настоящему времени экспериментальным и клиническим исследованиям Фенотропил значительно превосходит аналогичные дозы пирацетама по ноотропной активности и оказывает дополнительные психостимулирующий и анксиолитический эффекты [3,5,6,10,12].
Целью данного исследования явилась оценка клинической эффективности и переносимости Фенотропила при лечении пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в амбулаторных условиях.
Материалы и методы
В исследование было включено 120 больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, проходивших курс реабилитации на базе Окружных неврологических отделений г. Москвы. Из них инфаркт в бассейне правой средней мозговой артерии перенесли 50 человек (41,7%), левой средней мозговой артерии – 54 (45%), в вертебро–базилярном бассейне – 16 пациентов (33,3%). Давность перенесенного инсульта колебалась от 28 до 262 дней, составляя в среднем 118,5±4,6 дней; преобладали пациенты со сроком перенесенного ОНМК 90–180 дней (57,5%). С помощью КТ или МРТ головного мозга у 77 (64,2%) обследованных больных зафиксированы признаки перенесенного инфаркта головного мозга в бассейне разных мозговых артерий.
Клиническое состояние пациентов оценивали по результатам исследования неврологического статуса и данным дополнительных методов исследования. Для оценки эффективности проводимой терапии использовали следующие методы:
1) балльная оценка субъективной выраженности неврологических симптомов;
2) краткая шкала оценки высших психических функций MMSE – Mini–Mental State Examination;
3) оценка активности пациента в повседневной жизни (индекс Бартела);
4) шкала Общего клинического впечатления (CGI);
5) балльная оценка переносимости и эффективности препарата (0–5 баллов).
При неврологическом осмотре у большинства больных выявлялись координаторные (84,17%), чувствительные (95,8%) и двигательные (75,8%) нарушения в виде умеренного правостороннего гемипареза – у 43 пациентов (35,8%), левостороннего гемипареза – в 42 случаях (35,0%). Реже встречались речевые расстройства: элементы моторной афазии – у 19 пациентов, сенсорной – у 3 больных, смешанная афазия – у 5 человек.
Отчетливые когнитивные изменения были отмечены у 69 (68%) больных со средним баллом по шкале MMSE 23,6±0,5. Индекс активностей повседневной жизни Бартела составил в среднем 72,7±1,6, что соответствует умеренной зависимости больного от окружающих [9]. В целом тяжесть инсульта у пациентов, включенных в исследование, при балльной оценке от 0 (нет изменений) до 7 (очень грубый дефицит) рассматривалась, как умеренно выраженный дефицит – 4,05±0,06 балла.
Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
Критериями исключения больных из исследования служили повторный инсульт; наличие тяжелого двигательного, речевого, когнитивного дефицита, а также декомпенсация соматических заболеваний. Во время исследования запрещался прием других ноотропных и метаболических препаратов.
Все больные рандомизировано были разделены на две группы:
• 80 пациентов 1 группы получали монотерапию Фенотропилом в дозе 100 мг (1 таблетка) однократно утром в течение 30 дней;
• 2–ю группу составили 40 человек, принимавших Фенотропил в суточной дозе 200 мг (по 1 таблетке 2 раза в день в 9 и 16 часов) на протяжении 30 дней.
По клиническим проявлениям группы были статистически однородны и сопоставимы (табл. 2).
Неврологический статус, состояние психических функций по шкале MMSE, субъективную выраженность неврологических симптомов (в баллах), активность пациента в повседневной жизни (индекс Бартела) и изменения по шкале Общего клинического впечатления оценивали до начала терапии (1 визит), через 2 недели лечения Фенотропилом (2 визит) и после окончания лечебного курса (3 визит). Степень выраженности терапевтического ответа и переносимость препарата сравнивалась в обеих группах больных.
Результаты исследований заносились в индивидуальный протокол пациента и в дальнейшем подвергались статистической обработке на персональном компьютере с использованием стандартизованных функций программы Excel, Epi и Statistica 6.0. Достоверность различий средних величин определяли с помощью параметрического метода (t–тест Стьюдента) и непараметрической статистики (критерия c2). Различия считались статистически достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
При оценке неврологического статуса 120 больных по окончанию курса лечения Фенотропилом отмечался постепенный регресс двигательных, чувствительных расстройств и координаторных нарушений, однако степень выраженности изменений не являлась статистически достоверной (табл. 3).
Статистически достоверное улучшение прослеживалось при оценке психических функций по шкале MMSE (р<0,001); достоверно уменьшилась тяжесть инсульта к моменту окончания исследования (р<0,001) и повысилась активность больных в сфере повседневной жизнедеятельности – индекс Бартела (р<0,05) во всех группах пациентов (табл. 3).
Исходно нарушения ориентации, восприятия, речи, письма и чтения у обследованных больных по шкале MMSE соответствовали легкой деменции. На фоне терапии Фенотропилом отмечена тенденция к нарастанию показателей во всех группах, преимущественно по критериям внимания, счета и памяти. Отчетливо увеличивался во всех группах общий показатель теста, достигая уровня легких когнитивных нарушений к окончанию исследования (рис. 1).
При оценке тяжести инсульта по шкале CGI (табл. 3) выявлен регресс объективных признаков когнитивных и очаговых нарушений: суммарный балл повысился в обеих группах с уровня умеренно выраженного дефицита до легкого (рис. 2).
Аналогичная динамика прослеживается по критериям мобильности больных, их способности к самообслуживанию, бытовой активности (индекс Бартела) во всех группах (рис. 3).
Использование балльной оценки субъективной выраженности неврологических симптомов позволило констатировать достоверное уменьшение выраженности эмоциональных расстройств у пациентов всех групп (табл. 4). В исходных данных большинство пациентов отмечали наличие депрессии, а также жалоб астенического характера: выраженной общей слабости, быстрой утомляемости, нарушения концентрации внимания. Через 4 недели лечения Фенотропилом значительная часть больных отмечала уменьшение астении, утомления (р<0,001), что объяснялось отчетливым психостимулирующим действием препарата.
Также было показано достоверное влияние Фенотропила на показатели сна – практически у всех больных улучшался процесс засыпания. Одновременно Фенотропил существенно уменьшал выраженность соматовегетативных проявлений – головной боли, головокружения (р<0,001) (табл. 4).
Таким образом, выявлено достоверное комплексное действие Фенотропила на вегетативную дисфункцию, астенический синдром, снижение памяти, тревожность и пониженный фон настроения без значимого влияния на очаговую неврологическую симптоматику у пациентов, перенесших инсульт.
Анализ динамики неврологического статуса у пациентов 1–ой (100 мг Фенотропила в сутки) и 2–ой групп (200 мг Фенотропила в сутки) показал достоверное уменьшение степени пареза в правой нижней конечности, постепенный регресс чувствительных и координаторных нарушений у пациентов 2–ой группы к 30 дню терапии Фенотропилом. По остальным параметрам достоверных межгрупповых различий не прослеживается (табл. 5).
Оценка эффективности лечения
К моменту завершения исследования терапевтический эффект разной степени выраженности при балльной оценке наблюдали у всех пациентов (100%): в том числе, очень хороший терапевтический эффект – у 11 (9,13%) пациентов, хороший – у 80 (66,7%) больных и удовлетворительный – у 29 человек (24,17%).
При анализе по группам клиническая эффективность выше при лечении пациентов 2–ой группы, принимавших Фенотропил в дозе 200 мг в сутки, за счет достоверного уменьшения степени пареза в правой нижней конечности, выраженности чувствительных и координаторных расстройств. Однако повышение дозы препарата достоверно ухудшает его субъективную переносимость у пациентов 2–ой группы (р<0,05).
Побочные эффекты и переносимость Фенотропила. Значимых побочных эффектов и ухудшения общесоматического состояния, психического статуса у исследованных больных не зарегистрировано. В 3,3% случаев (4 пациента – 1 пациент первой группы, 3 пациента второй группы) в первые две недели приема препарата наблюдались: тошнота и шум в ушах. Эти жалобы не требовали дополнительного лечения или отмены препарата.
Выводы
1. В проведенном исследовании показана эффективность Фенотропила как ноотропного средства с выраженным психоактивирующим действием.
2. При лечении Фенотропилом достоверно улучшаются суммарные показатели когнитивных функций больных (по шкале MMSE). Препарат оказывает положительное влияние на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных нарушений у больных в раннем восстановительном периоде инсульта. Отмечено повышение мобильности и способности к самообслуживанию, бытовой активности, нормализация сна, снижение степени дискомфорта, депрессии и астении у пациентов, перенесших инсульт.
Сочетание ноотропного и антидепрессивного действия позволяет комплексно подходить к проблеме лечения пациентов, перенесших инсульт, и может в определенной степени являться мерой профилактики затяжных хронических депрессий.
3. Отмечена хорошая переносимость Фенотропила и отсутствие серьезных побочных проявлений. Оптимальное соотношение эффективность/переносимость отмечено при использовании дозировки 100 мг в сутки, по мере продолжения терапии наблюдается нарастание терапевтического эффекта.
Таким образом, Фенотропил может использоваться в комплексной терапии у пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, в том числе на амбулаторном этапе.
Литература
1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И. и соавт. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама). // Российский психиатрический журнал. –2001. –№ 1. –С.57–63.
2. Аведисова А.С. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах. // Русский медицинский журнал. – 2004. – Т. 12. – № 22. –С. 1290–1292
3. Ахапкина В.И.. Воронина ТА. Сравнительная характеристика ноотропной активности препарата фенотропил. // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (19–23 апреля 2004). Тезисы докладов. –М. –2004. –С.70.
4. Ахапкина В.И., Федин А.И., Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность фенотропипа при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости. // Атмосфера. Нервные болезни. –2004. –№ 3. –С.28–32.
5. Бельская Г.Н., Деревянных ЕА., Макарова Л.Д.исоавт. Опыт применения фенотропила при лечении больных в остром периоде инфаркта головного мозга. // Атмосфера. Нервные болезни. –2005. –№.1. –С.25–28.
6. Герасимова М.М., Чичановская Л.В., Слезкина Л.А.. Клинико–иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта. // Ж Неврологии и Психиатрии. –2005. –Т.5. –С.63–64.
7. Гехт А.Б. Лечение больных инсультом в восстановительном периоде. // Consilium medicum – 2000, Т.2, № 12.
8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. //Атмосфера №1 –2002.–С. 3–7.
9. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. // Москва: ГеотарМед. –2003. – 150с.
10. Одинак М.М., Емепьянов А.Ю., Ахапкина В.И. Применение фенотропипа при печени и последствий черепно–мозговых травм. // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (19–23апреля 2004). Тезисы докладов. –М. –2004. –С.278.
11. Савченко А.Ю., Захарова Н.С., Степанов И.Н.. Лечение последствий заболеваний и травм головного мозга с помощью фенотропила. // Ж Неврологии и Психиатрии. –2005. –Т.5. (впечати).
12. Скоромец А.А., Мельникова Е.В. Изучение эффективностии переносимости фенотропила у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. // Электронная публикация: http://www.phenotropil.ru/.
13. Регистр лекарственных средств России. Электронная версия http://www.rlsnet.ru/opisdrug/MNNDescr.php?mnnid=510.
14. Филиппова С.Ю., Алешина Н.В., Степанов В.П. Фенотропил в лечении астенодепрессивных синдромом при отдаленных последствиях черепно–мозговых травм. // Медицинская кафедра. – 2005. – Т.З. –№. 15. –С. 158–160.
