Е. Нурмухаметова
Е.
Nurmuckhametova
Злокачественная
трансформация возникает не в
результате какого-либо единичного
события, а является следствием
постепенной эволюции, приводящей к
образованию клеток , обладающих
способностью к неконтролируемому
росту и инвазии. Для формирования
опухоли, в зависимости от ее
происхождения, имеют значение
мутации, делении, транслокации
более сотни различных генов. Однако
не существует какого-либо
определенного единичного
изменения, которое являлось бы
характерным для всех типов
онкологических заболеваний или
было бы достаточным для
возникновения автономной
пролиферации клеток.
Особую роль в
канцерогенезе играют дефекты
генов, контролирующих повреждения
ДНК и клеточную пролиферацию. Ген
p53 кодирует ядерный
белок, модулирующий экспрессию
генов, отвечающих за репарацию ДНК,
деление клеток и клеточную смерть
посредством апоптоза. По меньшей
мере в половине всех случаев
злокачественных опухолей
обнаруживаются мутации обеих нитей
хромосом 17 в
области p53. Это
относится к 80%
случаев рака толстой кишки, 50% случаев рака легких и
40% -рака молочной
железы.
Ген p53 как таковой не
является необходимым для роста и
дифференцировки клеток. Мыши,
имеющие выпадение обеих копий
p53, обычно рождаются
нормальными, однако уже в раннем
возрасте у них возникают опухоли по
причине неадекватного
контроля за изменениями структуры
ДНК. Повреждения ДНК могут
возникать спонтанно в процессе
клеточной пролиферации либо
провоцироваться такими внешними
воздействиями, как интенсивная
инсоляция, влияние свободных
радикалов и ряда химических
веществ. В результате действия
механизмов, природа которых в
настоящее время неясна,
повреждения ДНК в норме
стимулируют синтез белка,
кодируемого p53.
Это в свою очередь "запускает"
продукцию ряда веществ (р21 и GADD45), что приводит к
задержке роста и деления клетки до
полного восстановления структуры
ДНК.
Активация p53, кроме того, активирует
апоптоз (запрограммированную
клеточную смерть). Морфологически
апоптоз проявляется сморщиванием
клеток, конденсацией хроматина и
фрагментацией ядер. Последующее
уничтожение таких клеток
фагоцитами не сопровождается
воспалением.
Продолжительность
жизни клеток, имеющих поврежденную
ДНК, зависит от наличия и
активности р53. Например, клетки
эпидермиса, в хромосомах которых
один из двух генов р53 инактивирован,
обладают повышенной
рефрактерностью в отношении
апоптоза. Повторные инсоляции
являются мощным селекционным
прессом, способствующим выживанию
клеток, в которых поврежден один
или оба данных гена. Следствием
недостаточности р53 является
нестабильность хромосом.
Интересно, что
при определенных опухолях
(например, при опухолях, вызываемых
вирусом папилломы типов 16 и 18)
отмечается повышенная экспрессия
р53. Но в этой ситуации ген кодирует
дефектный белок, который
связывается с нормальным продуктом
р53 и инактивирует его.
Большинство
нормальных соматических клеток
имеют ограниченную
продолжительность жизни и
подвергаются делению примерно 50
- 60 раз. Продукт р53
способствует старению клеток,
которое является мощной защитой от
рака. Отсутствие или снижение
активности р53 приводит к повышению
репликативного потенциала клеток,
но не к их бессмертию. В результате
каждого клеточного деления
происходит укорочение длины
хромосом примерно на 50-60 нуклеотидов. Когда длина хромосом
достигает критического порогового
значения, наступает апоптоз, даже в
отсутствие р53. К сожалению,
некоторые клетки могут переживать
этот кризис и восстанавливать
длину хромосом, в результате чего
наступает их бессмертие. Клетки с
нормальными генами р53 имеют
небольшие шансы достигнуть
кризиса, так как их окончательная
дифференцировка, старение или
апоптоз наступят раньше.
Химиотерапия или
облучение приводят к гибели
раковых клеток посредством
индукции апоптоза. Так как клетки,
лишенные р53, не подвержены
апоптозу, то химиотерапия может
способствовать отбору
р53-дефицитных мутантов, аналогично
инсоляции. Утрата р53 способствует
агрессивному течению опухоли и
рефрактерности к терапии.
Для более
эффективной терапии
онкологических заболеваний
необходимо выяснить природу
биохимических связей между
активацией р53 и апоптозом и
разработать фармакологические
препараты, которые воспроизводили
бы эти взаимодействия.
Литература:
Carson DA, Lois A. Cancer progression and р53. Lancet 1995;346:1009-1 1 .
ЛЕЧЕНИЕ НЕОПЕРАБЕАЬНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ ИНТЕРАЕЙКИНОМ-2 И КАРБОПААТИНОЙ
О. Хабиб
О. Habib
Открытие интерлейкина-2
(ИЛ-2), продуцируемого Т-лимфоцитами
цитокина,
оказывающего цитотоксическое
воздействие на раковые клетки in
vivo, привлекло
внимание к антинеопластической
иммунотерапии. ИЛ-2 используют для
лечения рака почек и меланом,
получая долговременную тотальную
ремиссию, которой невозможно
добиться, используя традиционные
способы лечения.
Приводится
история болезни 67-летней женщины,
обратившейся в клинику с
"чудовищным" асцитом и
опухолевидным образованием в
области таза слева. При ультразвуковом
исследовании и компьютерной
томографии (КТ) в области левого
яичника определялась опухоль с
неровными краями размером 2 х 2
см, похожая на цистоаденокарциному.
После парацентеза и
интраперитонеального введения
18 млн ЕД ИЛ-2
состояние больной улучшилось и
лечение продолжали карбоплатиной
(300 мг/мес, доза
рассчитана исходя из клиренса креатинина) в течение
4 мес и ИЛ-2 по 4,5 млн ЕД в день подкожно
в течение 4 дней.
При КТ-контроле после 4-го цикла
химиотерапии наблюдали
поразительное уменьшение размеров
опухоли. Больной произвели
тотальную гистерэктомию, а также
тазовую и люмбоаортальную лимфаденэкто-мию.
Данные гистологического
исследования -
двусторонняя папиллярная цистаденокарцинома
яичников в виде микроскопических
резидуальных очагов в корковом
слое яичников (pT3аN0М0).
Больная чувствовала себя
удовлетворительно.
В данном случае
не наблюдали побочных эффектов от
ИЛ-2 или каких-либо перитонеальных
повреждений. Цитотоксический
эффект, видимо, достигался за счет
равномерного распределения
препарата в брюшной полости
благодаря асциту. Хотя
использование ИЛ-2 требует
осторожности, вышеописанный случай
подтверждает эффективность
комбинированного лечения с
использованием химиотерапии для
лечения солидных опухолей в
случаях, когда другие
химиотерапевтические средства оказываются
неэффективными.
Литература:
Malaguarnera М, Scollo Р, Ruggeri R, et al. Treatment of торегаЬГе ovarian cancer with interleukin-2 and carbo-platinum. Lancet 1995;346:1627.