Введение

Рак — это злокачественное новообразование, характеризующееся быстрым размножением аномальных клеток, которые способны проникать в окружающие ткани, а также мигрировать в другие органы, т. е. метастазировать. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения онкологические заболевания являются второй по частоте причиной смерти в мире (около 8,8 млн смертей в год), а число ежегодных новых случаев злокачественных ново-образований достигает 18 млн [1]. В целом бремя заболеваемости и смертности от рака растет во всем мире, что отражает как старение, так и рост численности населения, а также изменения в распространенности основных факторов риска развития онкологических заболеваний [2, 3].

Лечение рака включает химио­терапию, лучевую терапию, иммунотерапию и хирургическое лечение. Клеточная терапия с использованием цитотоксических лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) — это новый вид иммунотерапии, основанный на повышении способности организма определять и уничтожать раковые клетки, используя генетические модификации Т-клеток иммунной системы. Т-клетки являются жизненно важной частью иммунной системы, которая в обычных условиях успешно распознает и уничтожает аномальные клетки в теле. Однако раковая клетка сформировала механизмы, позволяющие ей обойти иммунную систему организма. В свою очередь, принцип CAR-T-клеточной терапии основан на использовании генетически модифицированных Т-клеток, в которые внедрены методом генетической инженерии особые рецепторы, специфичные к поверхностным маркерам, презентирующимся на большинстве раковых клеток. На пер­вом этапе иммунотерапии производится забор Т-клеток из крови людей. Затем эти клетки подвергаются генетической модификации в лабораторных условиях, после чего становятся CAR-T-клетками, нацеленными на антиген, присутствующий на поверхности опухоли. На заключительном этапе CAR-Т-клетки вводят пациентам, прошедшим подготовительную терапию, называемую химио­терапевтической деплецией.

Структура химерного антигенного рецептора (CAR)

CAR-T-клетки сконструированы так, чтобы быть спе-цифичными к антигену, экспрессированному в опухоли, который не экспрессируется на здоровых клетках. Рецепторы являются химерными, поскольку они сочетают в себе функцию как связывания антигена, так и активации Т-клеток.

Структура CAR состоит из внеклеточного антигенного домена, внутриклеточных сигнальных доменов и дополнительных костимулирующих молекул. Вне- и внутриклеточный домены связаны между собой с помощью внеклеточного шарнира и трансмембранного домена. На сегодняшний день известны 5 поколений CAR-T-лимфоцитов, которые отличаются между собой составом внутриклеточных доменов. Так, если химерные рецепторы CAR-T-клеток пер­вого поколения содержат лишь основной внутриклеточный сигнальный домен, то САR второго и третьего поколений, наряду с основным сигнальным доменом, снабжены также одним или двумя костимулирующими доменами соответственно. Четвертое и пятое поколения CAR-T-лимфоцитов модифицированы путем введения трансгенов, кодирующих дополнительные молекулы, которые усиливают противоопухолевую активность CAR-T-клеточной терапии. Так, CAR-T-лимфоциты четвертого поколения дополнены костимулирующим доменом, кодирующим цитокины: интерлейкин (ИЛ) 12, ИЛ-15, ИЛ-18 — для противодействия иммуносупрессивному микроокружению солидных опухолей, а CAR пятого поколения — дополнительным сигнальным доменом JAK-STAT. В результате CAR-T-клетки не только сохраняют активность и генерируют T-клетки памяти, но также реактивируют и стимулируют иммунную систему [4].

Производство CAR-T-клеток

Начальный этап в производстве CAR-T-клеток включает забор T-клеток либо из крови пациента (аутологичный), либо из крови здорового донора (аллогенный) через процесс, называемый лейкаферезом [5]. Эти Т-клетки доставляют в лабораторию и активируют с помощью анти-CD3 (кластерная дифференциация 3) или гранул, покрытых моноклональными антителами против CD3/CD28, а позже генетически модифицируют путем трансдукции с вирусным вектором для экспрессии CAR [6, 7]. Используемый вирус неактивен и не может реплицироваться или вызывать какие-либо болезни. Вирусный вектор может быть лентивирусным (при доставке гена в неделящиеся клетки) или ретровирусным, когда генная структура доставляется в делящиеся клетки. Эти модифицированные Т-клетки затем выращивают и размножают, после чего повторно вводят пациенту. Перед инфузией пациент проходит курс подготовительной терапии, называемой химио­терапевтической деплецией [6], так как если не провести химио­терапию, то выживаемость введенных CAR-T-клеток в организме снижается, соответственно, падает и эффективность проводимой терапии [6]. Выживаемость CAR-T-клеток может быть жизненно важной при остром лимфобластном лейкозе, тогда как, например, при неходжкинской лимфоме она не играет большой роли [6, 8]. Существует три фактора, которые влияют на пролиферацию и выживаемость CAR-Т-клеток: режим лимфодеплеции, количество CAR-Т-клеток и состав клеточного продукта. Гомогенизация состава клеточного продукта может быть выполнена в соотношении лимфоцитов CD4+/CD8+, равном 1:1 [9].

Токсичность (побочные эффекты) терапии CAR-Т-клетками

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) является частым побочным эффектом, который развивается из-за чрезмерной активации иммунной системы и высвобождения цитокинов [10, 11]. Эти цитокины активируют другие клетки иммунной системы, приводя в пер­вую очередь к повышению уровня ИЛ-6 [8]. На пер­вом этапе СВЦ у пациента могут появиться симптомы гриппа, мышечные боли, развиться тахикардия, респираторный дистресс-синдром, появиться аритмия, а также тяжелый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Степень тяжести СВЦ зависит от количества инфузированных клеток, степени пролиферации CAR-Т-клеток in vitro и наличия у пациента сопутствующих заболеваний [12, 13]. СВЦ после терапии CAR-T-клетками возникает в 54–91% случаев, а тяжелый СВЦ — в 8–43% [14, 15]. Терапию CAR-T-клетками следует проводить только пациентам, которые имеют ограниченное число сопутствующих заболеваний и способны пер­енести тяжелую форму СВЦ [14]. При подозрении на возникновение инфекции пациента необходимо тщательно обследовать: провести посевы крови и мочи, а также другие тесты, такие как компьютерная томография (КТ) грудной клетки и респираторный вирусный скрининг. Инфузия CAR-T-клеток проводится лишь в том случае, если инфекция полностью контролируется или исключена [13].

После инфузии CAR-T-клеток пациенты должны находиться под постоянным наблюдением. Состояние здоровья и показатели жизненно важных функций организма проверяют каждые 4 ч. В случае развития у пациента стойкой тахикардии с частотой сердечных сокращений 115 в 1 мин показатели жизненно важных функций проверяют каждые 2 ч [11]. Следует ежедневно выполнять общий анализ крови, определять спектр метаболитов, уровни C-реактивного белка и ферритина сыворотки крови [13]. Ведение пациентов с острыми симптомами СВЦ необходимо осуществлять с помощью системы оценок степени тяжести клинических проявлений и соответствующего алгоритма лечения [16]. Контроль лихорадки можно осуществлять с помощью ацетаминофена, а гипотонии — посредством вазопрессоров, таких как норадреналин [11]. Тоцилизумаб и силтуксимаб являются антагонистами ИЛ-6 и могут быть использованы в качестве лекарственных средств не по прямому назначению, а для купирования симптомов СВЦ [8, 13]. Тоцилизумаб используют наиболее часто, он эффективен при лечении тяжелого, угрожающего жизни СВЦ [16]. Если после применения тоцилизумаба состояние пациента не стабилизируется, рассматривают возможность применения иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды (КС). Однако прием КС может отрицательно влиять на противоопухолевую активность адаптивно пер­е-несенных T-клеток [16, 17].

Нейротоксичность

Нейротоксичность выражается в развитии обусловленного CAR-T-клетками синдрома энцефалопатии (CRES, Cell Related Encephalopathy Syndrome), который включает: симптомы когнитивных расстройств, спутанность и расстройство сознания, беспокойство, тревогу, потерю речи, судорожные припадки, которые могут привести в конечном итоге к летальному исходу вследствие отека мозга. Частота развития эффекта нейротоксичности у пациентов, получающих терапию CAR-T-клетками, может достигать 40% [14]. Патогенез нейротоксичности связан с действием системных цитокинов, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер. CAR-T-клетки обнаруживают в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов, при этом увеличение их содержания в СМЖ наблюдают при СВЦ и гипер­термии из-за высвобождения ИЛ-6 [18].

Пациенты, получившие терапию CAR-T-клетками, нуждаются в непрерывном наблюдении посредством нейровизуализации: магнитно-резонансной томографии (МРТ), КТ, электроэнцефалографии (ЭЭГ), осмотра глазного дна — для определения тяжести CRES и выявления отека диска зрительного нерва. CRES с одновременным СВЦ можно лечить антагонистами ИЛ-6, тогда как КС предпочтительны при тяжелом CRES [13, 16]. Судорожный и неконвульсивный эпилептический статус купируется бензодиазепинами и другими противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом [13].

Токсичность, обусловленная целенаправленным действием CAR-T-клеток на опухоль, связана с быстрым разрушением большого объема ткани новообразования и массовым выбросом компонентов опухолевых клеток в крово­ток, что вызывает серьезные электролитные и метаболические нарушения. Этот тип токсичности наблюдается при лечении лейкемии и, в меньшей степени, при лечении солидной опухоли [10].

Токсичность вне опухоли

Что касается токсичности, обусловленной воздействием CAR-T-клеток на мишени вне опухоли, она объясняется тем, что большинство целевых мишеней CAR-T-клеток экспрессированы также и в нормальных тканях. Вследствие этого и они становятся объектами атаки инфузированных CAR-T-клеток, вызывая так называемую «токсичность вне опухоли» [19, 20]. Этот тип токсичности в основном наблюдается при солидных опухолях в отличие от лейкемии и лимфом [14]. Так, описан пример токсичности вне опухоли у пациента, который лечился CAR-T-клетками от рака, ассоциированного с антигеном HER-2/neu. В результате лечения у пациента развились дыхательная недостаточность и полиорганная дисфункция, которые привели к смерти, из-за реактивности CAR-T-клеток против HER-2/neu, экспрессированных в легочной ткани [19, 21].

Нецелевая токсичность вне опухоли — это воспалительная реакция за пределами целевых опухолевых тканей. Она опосредуется CAR-T-клетками независимо от их целевого взаимодействия с опухолевыми клетками [14].

Некоторые достижения в ограничении токсичности терапии CAR-T-клетками

Как уже отмечалось выше, большинство целевых мишеней CAR-T-клеточной терапии экспрессированы и в нормальных тканях, включая сердце, легкие, мозг и печень, вследствие чего они также становятся объектами атаки инфузированных CAR-T-клеток. В результате такой терапии могут развиваться значительные побочные эффекты. Чтобы избежать их или минимизировать проявления, разработаны и используются разнообразные стратегии, повышающие специфичность и безопасность CAR-T-клеточной терапии.

Одна из них основана на интегрировании суицидальных генов (например, гена системы CASPASE-9, или гена тимидинкиназы герпес-вируса человека типа 1 (HSV1-TK)) в геном CAR-T-клеток. При необходимости суицидальные гены можно активировать и тем самым в случае развития тяжелой токсичности отключить пролиферацию CAR-T-клеток посредством экспрессии гена и запуска их апоптоза [22].

Способность CAR-T-клеток различать опухолевые и нормальные клетки улучшается также при модификации CAR-T-клеток двумя различными CAR (биспецифический CAR). Для этих целей создаются генетически модифицированные лимфоциты с двумя CAR [23]. В результате снижается вероятность того, что T-клетки будут атаковать неопухолевые клетки, так как полная активация и функцио­нальность CAR-T-клеток будут достигаться только в контексте наличия обоих антигенов на клетках-мишенях.

Нежелательная токсичность может быть снижена и с помощью создания так называемых «ингибирующих» CAR (iCAR, ingibitory CAR). В качестве внутриклеточной части в iCAR вводят ингибиторные сигнальные домены на основе PD1 (programmed cell death protein 1) и CTLA4 (cytotoxic T-limphocyte-associated protein 4), соединенные с антигенраспознающим внеклеточным участком. Сконструированные таким образом iCAR приобретают способность ограничивать цитотоксичность и секрецию цитокинов, вызванную активацией химерного рецептора [24].

На сегодняшний день разработан и ряд других стратегий, повышающих специфичность и без­опасность CAR-T-клеточной терапии. Вследствие того, что рассмотрение технологий, снижающих токсичность CAR-T-клеточной терапии, не входит в задачи настоящего исследования, мы ограничились приведением лишь нескольких примеров. Тем более что довольно длинный пер­ечень этих технологий с описанием механизмов, посредством которых они повышают специфичность и без­опасность CAR-T-клеточной терапии, представлен в других обзорных публикациях [25–28].

Заключение

CAR-T-клеточная терапия стала одним из наиболее значимых достижений современной иммуноонкологии и революционным шагом в иммунотерапевтическом лечении злокачественных новообразований, открыла новые возможности и пер­спективы в борьбе с рефрактерными и рецидивирующими формами ряда онкогематологических заболеваний. В настоящее время данный метод уже внедрен в клиническую практику во многих странах, однако его применение пока остается ограниченным вследствие высокой стоимости, сложности производства, необходимости специализированных центров и тщательного мониторинга состояния пациентов. Несмотря на значительные успехи, доля больных, которым доступна CAR-T-терапия, остается сравнительно небольшой, а ее эффективность при большинстве солидных опухолей пока недостаточна, что требует дальнейшего совершенствования методики. Вместе с тем развитие новых конструкций химерных антигенных рецепторов, совершенствование технологий производства, повышение без­опасности и снижение токсичности терапии, а также расширение показаний к ее применению могут существенно повысить эффективность противоопухолевого лечения и сделать данный метод более доступным для широкого круга пациентов.

Сведения об авторах:

Айтбаев Кубаныч Авенович — д.м.н., профессор КГМА им. И.К. Ахунбаева; 720020, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Ахунбаева, д. 92; ORCID iD 0000-0003-4973-039X

Муркамилов Илхом Торобекович — д.м.н., почетный профессор Южно-Казахстанской медицинской академии, академик РАЕ, доцент кафедры факультетской терапии КГМА им. И.К. Ахунбаева; 720020, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Ахунбаева, д. 92; ORCID iD 0000-0001-8513-9279

Фомин Виктор Викторович — д.м.н., профессор, академик РАН, ректор ФГАОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; ORCID iD 0000-0002-2682-4417

Юсупов Фуркат Абдулахатович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии, медицинской реабилитации и психического здоровья медицинского факультета ОшГУ; 714000, Кыргызская Республика, г. Ош, ул. Ленина, д. 331; ORCID iD 0000-0003-0632-6653

Юсупов Абдулхоким Фуркатович — ассистент кафедры неврологии, медицинской реабилитации и психического здоровья медицинского факультета ОшГУ; 714000, Кыргызская Республика, г. Ош, ул. Ленина, д. 331; ORCID iD 0000-0002-6449-8229

Юсупова Турсуной Фуркатовна — ассистент кафедры неврологии, медицинской реабилитации и психического здоровья медицинского факультета ОшГУ; 714000, Кыргызская Республика, г. Ош, ул. Ленина, д. 331; ORCID iD 0000-0002-8502-2203

Контактная информация: Муркамилов Илхом Торобекович, e-mail: murkamilov.i@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 27.10.2025.

Поступила после рецензирования 19.11.2025.

Принята в печать 12.12.2025.

About the authors:

Kubanych A. Aitbaev — Dr. Sc. (Med.), Professor, I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy; 92, Akhunbayev str., Bishkek, 720020, Kyrgyz Republic; ORCID iD 0000-0003-4973-039X

Ilkhom T. Murkamilov — Dr. Sc. (Med.), Academician of the RAS, Associate Professor of the Department of Faculty Therapy, Honorary Professor of the South Kazakhstan Medical Academy, I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy; 92, Akhunbayev str., Bishkek, 720020, Kyrgyz Republic; ORCID iD 0000-0001-8513-9279

Viktor V. Fomin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician of the RAS, Rector of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002 2682-4417

Furkat A. Yusupov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Medical Faculty, Osh State University; 331, Lenin str., Osh, 714000, Kyrgyz Republic; ORCID iD 0000-0003-0632-6653

Abdulkhokim F. Yusupov — Assistant Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Medical Faculty, Osh State University Faculty of the Faculty of Medicine, Osh State University; 331, Lenin str., Osh, 714000, Kyrgyz Republic; ORCID iD 0000-0002-649-8229

Tursunoy F. Yusupova — Assistant Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Medical Faculty, Osh State University Faculty of Medicine; 331, Lenin str., Osh, 714000, Kyrgyz Republic; ORCID iD 0000-0002-8502-2203

Contact information: Ilkhom T. Murkamilov, e-mail: murkamilov.i@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 27.10.2025.

Revised 19.11.2025.

Accepted 12.12.2025.