Введение
Два ведущих места в структуре заболеваемости, а также по величине экономического ущерба и в России, и во всем мире занимают острые респираторные инфекции (ОРИ) и острые кишечные инфекции (ОКИ) [1]. Согласно данным, приведенным в государственном отчете о состоянии санитарно-эпидемического благополучия населения Российской Федерации (РФ), в 2016 г. показатель заболеваемости ОРИ составил 21 658,3 на 100 тыс., ОКИ неустановленной этиологии — 364,88 на 100 тыс. населения, что мало отличается от данных последних 10 лет [2].В 2016 г. экономическая значимость острых инфекций верхних дыхательных путей (ВДП) множественной и неуточненной локализации составила до 0,5 млрд руб., что значительно превышает суммарную значимость всех остальных инфекционных и паразитарных заболеваний. Максимальная заболеваемость наблюдалась в возрастных группах 1–2 года — 120 694,5 и 3–6 лет — 117 761,1 на 100 тыс., это почти в 6 раз выше показателя для населения в целом [2].
При этом остается актуальной проблема смертности детей от острых инфекций ВДП и их осложнений. Смертность детского населения РФ от инфекционных и паразитарных заболеваний в 2015 г. составила 3,4 на 100 тыс., а от болезней органов дыхания, которые в большинстве случаев патогенетически связаны с острыми инфекциями ВДП, —
5,1 на 100 тыс., что превышает показатели всех остальных причин смерти, за исключением внешних [3]. Наиболее тяжелым осложнением острых респираторных инфекций ВДП в РФ и в мире, имеющим высокую распространенность, является пневмония, которая, по данным Всемирной организации здравоохранения, в 2015 г. обусловила 15% всех случаев смерти детей в возрасте до 5 лет [4, 5].
До 80% всех случаев острых инфекций ВДП у детей вызваны вирусными агентами, на втором месте со значительным отставанием находятся бактерии [6–9]. В связи с этим в широкой клинической практике при симптомокомплексе поражения ВДП множественной и неуточненной локализации чаще используются термины «острая респираторная инфекция» (ОРИ) или «острая респираторная вирусная инфекция» (ОРВИ) [10].
Ведущими синдромами ОРИ являются катаральный и гипертермический, вместе с тем нередко к традиционной клинической картине присоединяются симптомы поражения пищеварительной системы в виде абдоминальных болей, диспепсии и диареи [11–14]. Это может быть обусловлено несколькими причинами: особенностями возбудителя, сочетанным инфицированием возбудителями, тропными к дыхательной системе и желудочно-кишечному тракту (ЖКТ), а также побочным действи-
ем лекарственных средств, используемых в терапии ОРИ [15–17].
Возбудители и клиническая картина ори
В настоящее время известно около 200 вирусов — возбудителей ОРИ [18]. Общим для группы заболеваний, объединенных термином «ОРИ», является преобладание в клинической картине гипертермического и катарального синдромов. При этом отдельные заболевания из группы ОРИ имеют свои отличительные черты, что связано с тропностью тех или иных вирусов к определенным отделам респираторного тракта [19]. Вирусы гриппа и парагриппа могут поражать эпителий как верхних, так и нижних дыхательных путей, при риновирусной инфекции поражаются преимущественно гортань и трахея, аденовирусы тропны и к конъюнктиве склер, кроме того, для этой инфекции характерно развитие интоксикации [11, 18, 20, 21].Герпесвирусные инфекции могут протекать под маской вирусной инфекции, причем неадекватная этиотропная терапия в этих случаях ведет к рецидивирующему течению, развитию хронической патологии ЛОР-органов, длительному субфебрилитету, поражению лимфатической системы, гепатолиенальному синдрому, нейтропении [22, 23]. При тщательной этиологической верификации ОРИ нередко выявляется микст-инфицирование классическими респираторными и герпетическими вирусами, т. к. наличие последних создает предпосылки для инфицирования респираторными вирусами [24]. Причем постоянно, практически ежегодно происходит открытие новых вирусов, обладающих особыми свойствами [25–27].
Однако помимо возбудителей ОРИ с избирательным поражением респираторного тракта в последнее время привлекают внимание вирусы, вызывающие также и симптомы поражения пищеварительной системы, прежде всего рвоту и диарею [28–31].
Аденовирусная инфекция, как правило, воспринимается как классическая респираторная, с реализацией в виде фаринготонзиллита, конъюнктивита, трахеобронхита, поражения лимфатической ткани [31]. Однако аденовирусы 40, 41 типов также могут вызывать инфекции, протекающие с диарейным синдромом, по некоторым данным, их удельный вес в структуре острых диарей у детей составляет 9–15%, а с учетом сочетанного инфицирования — до 20% [32–35].
Общеизвестно, что ведущими симптомами риновирусной инфекции являются заложенность носа, чихание и ринорея серозно-водянистого характера. Часто больные отмечают кашель, боль в горле и недомогание, гиперемию век, слезотечение [31]. При этом описаны случаи внелегочных проявлений заболевания, в частности гастроэнтерита с выделением в кале риновируса [36].
В 2005 г. был описан бокавирус (семейство Parvoviridae), который вызывает преимущественно поражения респираторного тракта, но в трети случаев к ним присоединяются диспепсический и диарейный синдромы [37, 38]. При метапневмовирусной инфекции наряду с респираторными симптомами в 19% случаев развивается диарея, в 16% —
рвота [39].
Анализ спорадических и эпидемических случаев гриппа показывает — несмотря на то, что при этом заболевании на первый план выходят лихорадочный и интоксикационный синдромы, кишечные проявления встречаются в зависимости от генотипа возбудителя с частотой от 30 до 50% [40, 41]. При анализе причин летальных исходов от гриппа A (H1N1) PDM 09 в сезон 2015/2016 гг. была отмечена значительная частота диарейного синдрома [13].
Одним из «новых» вирусных агентов, вызывающих ОРИ у человека, является коронавирус. Впервые он был выделен D. Tyrrell и M. Bynoe еще в 1965 г. от больного острым респираторным заболеванием, однако интенсивное изучение коронавирусов началось лишь в начале XXI в. с развитием технологически новых лабораторных методов исследования, таких как метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). В последующем были открыты различные штаммы этого вируса, вызывающие заболевания не только у человека, но и у млекопитающих [42, 43].
Клинические проявления при коронавирусной инфекции разнообразны и чаще включают поражение верхних отделов респираторного тракта с развитием ринита,
фарингита, острого бронхита [44]. При коронавирусной инфекции также возможно поражение ЖКТ с развитием гастроэнтерита, причем возможно как сочетание симптомов поражения респираторного и пищеварительного трактов, так и симптоматика поражения исключительно ЖКТ [45, 46]. По данным отечественных исследователей, при коронавирусной инфекции наряду с респираторными симптомами у 7,5% пациентов имеет место рвота, у 10% — диарея.
С другой стороны, в настоящее время известны возбудители ОКИ, «побочными» эффектами которых являются поражения респираторного тракта [47–49]. В частности, изучается семейство Reoviridae (от англ. Respiratory Enteric Orphan Viruses). Семейство включает 4 рода — Orthoreovirus, Orbivirus, Rotavirus, Colotivirus и сотни видов. Они чрезвычайно устойчивы к средовым воздействиям, широко распространены, выделяясь от людей, млекопитающих в норме или при желудочно-кишечных и респираторных инфекциях [50]. Часть из них патогенна для человека, при этом особый интерес представляет ротавирус, способный вызывать массовые вспышки, прежде всего среди детского населения [51, 52].
Классическими проявлениями ротавирусной инфекции (РвИ) являются гастроинтестинальные симптомы — рвота и диарея на фоне высокой температуры [53–55]. Имеются исследования, демонстрирующие поражение печени и поджелудочной железы ротавирусной природы [56–58]. Однако полисистемность поражений при РвИ выражается еще и в развитии в ряде случаев респираторных симптомов [59–61]. Особенно интересным является то, что повторные случаи РвИ у ребенка протекают чаще с преобладанием респираторных симптомов [49]. Так, по данным Н.Х. Тхакушиновой, в течение года повторные эпизоды РвИ переносят 22–24% детей, в ходе повторной РвИ катаральные симптомы присутствуют в 2 раза чаще, чем при первичной (51,1 и 27,2% соответственно), а диарея развивается в 1,5 раза реже (98,3 и 61,6% соответственно) [62].
Двойственность природы реовирусов подчеркивается тем, что их удается выделять от больных и из носоглоточного отделяемого, и из фекалий. Полагают, что реовирусной инфекции может принадлежать определенная роль в манифестации глютеновой энтеропатии [63].
Норовирусная инфекция, по данным различных авторов, делит второе-третье места в этиологической структуре диарей с аденовирусами 40, 41 типов [64–66]. В клинической картине при этой инфекции преобладают рвота и диарея, причем в большинстве случаев в дебюте заболевания на первый план выходит рвота, нередко приводящая к развитию эксикоза. Однако у двух третей детей до 1 года и у трети старше 1 года имеют место катаральные явления и ринорея [67]. По некоторым данным, заболевание в большинстве случаев протекает как микст-инфекция с энтеротоксигенными эшерихиозами или в сочетании с ОРИ с манифестацией соответствующих клинических симптомов [68].
Энтеровирусные инфекции — группа заболеваний, вызываемых вирусами рода энтеровирусов из семейства пикорнавирусов, также может протекать с полиорганными поражениями, при этом одной из мишеней может быть
ЖКТ. Энтеровирусная диарея возникает остро, протекает с высокой или субфебрильной температурой тела, метеоризмом и болями в животе (больше в илеоцекальной области), возможна повторная рвота. При осмотре больных часто одновременно выявляют катаральные изменения со стороны ВДП [69].
Сочетанные инфекции
Чрезвычайно актуальна на сегодняшний день проблема сочетанных инфекций. В частности, доказано, что от одной пятой до трети всех ОРИ в мире могут быть обусловлены сразу несколькими этиологическими агентами, сочетающимися у одного пациента, например, у 23% больных с лабораторно подтвержденным гриппом был выявлен как минимум еще один респираторный вирусный патоген [70]. При этом заражение может происходить одновременно двумя и более возбудителями («ассоциированная», «сателлитная», «коинфекция»), или новая инфекция может наслаиваться на уже имеющееся заболевание («суперинфекция»). Полиэтиологичность ОРИ в условиях многочисленных контактов между болеющими детьми в стационарах и детских дошкольных учреждениях и специфичность постинфекционного иммунитета определяют возможность возникновения высокой частоты сочетанной инфекционной патологии [71].К наиболее распространенным возбудителям при сочетанном инфицировании относятся риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа, RSV, коронавирусы, метапневмовирусы, бокавирусы и аденовирусы [72]. Из вирусно-вирусных ассоциаций возбудителей ОРИ у детей чаще встречаются ассоциации нескольких серотипов вирусов гриппа, а также вирусов гриппа с возбудителями адено-, респираторно-синцитиальной и парагриппозной инфекции, при вирусно-бактериальных ассоциациях — сочетания аденовирусов с кокками (стрепто-, пневмо-, стафилококками), риновирусов и гемофильной палочки, различных вирусов с микоплазменной инфекцией [70].
Н.Н. Мазуник убедительно показала, что при нахождении детей в стационаре более 7 дней у 39,2% пациентов происходит внутрибольничное инфицирование респираторными вирусами, особенно при нахождении в палатах диагностического респираторного отделения [73].
Причины, условия и последствия одновременного участия в течении заболевания нескольких возбудителей интенсивно изучаются. Наиболее высокая заболеваемость сочетанными ОРИ наблюдается у новорожденных, что можно объяснить разнообразием путей инфицирования и незрелостью иммунитета [74]. Для сочетанных ОРИ характерна наиболее высокая частота регистрации в холодное время года, особенно в сезон высокой эпидемической активности респираторно-синцитиального вируса (PC-вируса) и гриппа [73]. Основными способами заражения ОРИ, в т. ч. и сочетанными, являются воздушно-капельный и контактный пути, последний более характерен для детских коллективов [75]. Сочетание нескольких респираторных патогенов, как правило, утяжеляет течение ОРИ, в частности, коинфицирование детей PC-вирусом и другими вирусами, поражающими дыхательные пути, чаще приводит к тяжелым и среднетяжелым формам заболевания, чем PC-моноинфекция [76]. Наличие микст-инфицирования при гриппе даже в случае раннего начала приема этиотропных препаратов значительно снижает эффективность терапии, ухудшая прогноз [77].
Как правило, сочетанные инфекции протекают длительнее, при них чаще возникают различные осложнения, у детей с различной хронической патологией даже нетяжелая респираторная инфекция может стать причиной обострения хронического заболевания [75, 78].
Увеличение числа сочетанных ОРИ можно связать и с широким использованием высокочувствительного метода ПЦР, который позволяет с первых часов заболевания получить исчерпывающую информацию о возбудителях. Благодаря внедрению метода ПЦР стал реальностью и факт совместного обнаружения «новых» и «традиционных» возбудителей ОРИ [79, 80].
По некоторым данным, до 70% кишечных инфекций имеют сочетанную этиологию [81, 82]. В инфекционном стационаре сочетанное поражение респираторного и пищеварительного трактов было отмечено у каждого 4–5-го ребенка, у большинства детей доминировала вирусная инфекция, причем в половине случаев имели место микст-инфекции, чаще вирусно-вирусные. В качестве одного из агентов, как правило, фигурировала адено-, рота- или коронавирусная инфекция [29].
Ротавирусная инфекция нередко протекает в сочетании с другими возбудителями ОКИ как вирусной, так и бактериальной этиологии. Согласно исследованиям отечественных авторов, среди госпитализированных детей с ОКИ встречаемость 2 возбудителей отмечена в 28% случаев, причем в 90% случаев это было сочетание рота- и норовирусной инфекций. Кроме того, в последние годы отмечается высокая частота сочетанных форм псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза с другими инфекциями, в частности с вирусными [83].
Многочисленными данными подтверждены более тяжелое и затяжное течение сочетанных инфекций, высокий удельный вес стойкого бактерионосительства в этих случаях, большая частота развития постинфекционной патологии ЖКТ [62, 84].
Большинство вопросов, касающихся сочетанных инфекций, на сегодняшний день остаются без ответов: неизвестны взаимное влияние микроорганизмов друг на друга в зараженном организме, изменение вирулентности при различных сочетаниях возбудителей, особенности влияния сочетанных инфекций на иммунный ответ и закономерности формирования иммунного ответа при различных сочетаниях патогенов [85].
Нередко встречается сочетание возбудителей кишечных и респираторных инфекций, при этом отмечаются более тяжелое течение инфекционного процесса, смешанная симптоматика, высокая частота постинфекционного
вирусо- и бактерионосительства [84, 86, 87]. Описано сочетанное течение норо- и аденовирусной инфекции, которая протекает более тяжело, с комбинированным поражением дыхательной и пищеварительной систем, выраженной интоксикацией [88].
Наряду с отсутствием сведений о причинах развития сочетанных инфекций, патоморфозе этих состояний, механизмах взаимодействия патогенов, особенностях лечебной тактики при сочетанной инфекционной патологии необходимо констатировать слабую методологическую и нормативную базу, на которую должен опираться эпидемиологический надзор за сочетанными инфекциями. Не разработаны инструменты эпидемиологического надзора при большом разнообразии сочетанных инфекций и при отсутствии полноценной информационной базы [83].
Антибиотико-ассоциированная диарея при ори
При ОРИ часто развивается диарея, которая связана с приемом лекарственных средств, прежде всего антибиотиков [17]. Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) может развиваться уже с первых дней приема антибактериального препарата и иметь тяжелое течение, особенно в тех случаях, когда ее этиологическим агентом являются токсинообразующие штаммы Clostridium difficile [89]. Развивается ААД, как правило, на фоне приема антибиотиков, в первые 3–5 дней, но в части случаев расстройство стула появляется в течение 1 сут после начала приема либо уже после их отмены, вплоть до 4 нед. [90, 91].Частота ААД при приеме различных антибиотиков оценивается в 5–30%, а факторами, увеличивающими риск ее развития, являются применение антибиотиков, выводящихся с желчью, ранний (до 5 лет) или старший (более 65 лет) возраст, отягощенный преморбидный фон, особенно хронические заболевания ЖКТ, иммунная недостаточность, длительная госпитализация [92, 93]. Значительно увеличивает риск ААД одновременное или последовательное применение нескольких антибиотиков. Так, в одном из исследований показано, что при назначении комбинации амоксициллина и кларитромицина диарея развивалась у 36,8% детей [94].
Патогенетические механизмы ААД могут быть связаны как с нарушением биоценоза кишечника, так и непосредственно с побочными свойствами антибиотиков.
К первой группе относят воспаление стенки толстой кишки, вызванное воздействием токсинов Clostridium difficile, нарушение обмена желчных кислот, развитие вторичной панкреатической недостаточности, избыточную продукцию органических кислот, накопление в полости кишечника непереваренных осмотически активных компонентов, связанное с нарушением биоценоза кишечника, в т. ч. с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке [17, 94].
Ко второй группе относят мотилиноподобное действие макролидов, развитие билиарного сладж-синдрома на фоне приема цефтриаксона, токсическое действие тетрациклинов на слизистую оболочку кишечника.
Clostridium difficile являются определяющим фактором развития 15–20% случаев всех ААД, причем наиболее тяжелых ее форм, наличие этого микроорганизма повышает риск АДД в 3 раза [95, 96]. Эпидемиологическое значение имеют штаммы, продуцирующие токсины А и В. Энтеротоксин А повреждает слизистую оболочку кишки, инициируя развитие воспалительного процесса, и усиливает секрецию жидкости. Токсин В в 10 раз более токсичен, чем токсин А, и является фактором, необходимым для развития полной клинической картины заболевания, он активирует гликозилирование цитоплазматических белков энтероцитов, что приводит к морфологическим нарушениям, изменению клеточного давления, повышению проницаемости клеточной мембраны и гибели энтероцита [97, 98]. Наиболее тяжелой формой ААД, этиологически практически всегда связанной с клостридийной инфекцией, является псевдомембранозный колит.
Заключение
Таким образом, можно выделить 4 основных клинико-патогенетических варианта сочетанного поражения дыхательной и пищеварительной систем при остром инфекционном процессе:развитие симптомов со стороны ЖКТ при ОРИ;
развитие симптомов со стороны ВДП при ОКИ, связанное с тропностью возбудителей к тканям обеих систем;
микст-инфицирование возбудителями респираторных и кишечных инфекций;
побочный эффект от лекарственной терапии ОРИ.
Очевидно, что при всех вариантах имеются как эпидемиологические, так и клинические особенности. В частности, это вопросы путей передачи возбудителя, способов профилактики, а в клиническом плане — комплексная оценка состояния больного с выделением ведущих клинических синдромов, оптимизация клинико-лабораторного обследования, рациональная терапия.

