Для цитирования. Садова Н.В., Заплатников А.Л., Шипулина О.Ю., Подкопаев В.Н., Шаргородская А.В., Карасева Л.Н., Скачкова Т.С., Смирнова В.С., Фомина С.Г. Современные возможности этиотропного лечения и профилактики врожденных инфекций // РМЖ. 2016. No 6. С. 348–350.
Врожденные, или внутриутробные инфекции (ВУИ) – инфекционно-воспалительные заболевания плода и новорожденного, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются общими эпидемиологическими закономерностями (вертикальное инфицирование, источник инфекции – мать) и имеют сходные клинические проявления [1–5].Установлено, что риск внутриутробного инфицирования зависит от многих факторов, ведущими среди которых являются: активный период инфекции у матери во время беременности, тяжелый гестоз, угроза выкидыша, нарушение маточно-плацентарного барьера, патологические роды, избыточная микробная контаминация родовых путей и др. Следует отметить, что инфицирование может произойти как пренатально, так и непосредственно в интранатальный период. При этом антенатальное инфицирование реализуется трансовариальным, трансплацентарным и восходящим путями, в то время как для интранатального периода характерен контактный путь инфицирования[1–5].
Этиология ВУИ, развившихся в результате антенатального инфицирования, представлена, как правило, вирусами (цитомегаловирус и другие вирусы герпеса человека, вирус краснухи, ЕСНО-вирус и вирусы Коксаки, парвовирус В19, вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы и др.), токсоплазмами и другими микроорганизмами. При этом прогноз и клинические проявления ВУИ зависят не только от особенностей этиологии заболевания, но и от сроков гестации, во время которых произошло инфицирование, а также от характера инфекции у матери [1, 2, 4].
Установлено, что неблагоприятные исходы ВУИ, а также развитие тяжелых форм имеют место в тех случаях, когда женщина переносит первичную инфекцию в I триместре беременности. При этом инфицирование в эмбриональный период приводит к самопроизвольному выкидышу или возникновению тяжелых, несовместимых с жизнью пороков развития. В свою очередь, развитие ВУИ в ранний фетальный период сопровождается развитием инфекционно-воспалительного процесса с преобладанием альтернативного компонента и формированием в поврежденных органах фиброзно-склеротических изменений. Дети при этом, как правило, рождаются в тяжелом состоянии, раньше срока, с признаками задержки внутриутробного развития. Инфицирование плода в поздний фетальный период может приводить как к поражению отдельных органов и систем (гепатит, кардит, менингоэнцефалит, нефрит, хориоретинит, поражение органов кроветворения и др.), так и к генерализованному воспалительному процессу с полиорганной недостаточностью [1–5].
Интранатальное заражение характеризуется более широким спектром возбудителей и зависит от особенностей микробной контаминации слизистой родовых путей матери. Наиболее часто в этот период происходит инфицирование плода такими микроорганизмами, как стрептококки группы В (Streрtococcus agalactiae), различные энтеробактерии, стафилококки, вирусы герпеса человека, вирус иммунодефицита человека, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, грибы и др. При интранатальном инфицировании клиническая манифестация ВУИ в подавляющем большинстве случаев происходит в ранний неонатальный период, но может отмечаться и в последующие недели жизни [1, 2, 4].
Как уже было отмечено, клинические проявления ВУИ, как правило, зависят не только от этиологии, но и от сроков беременности, в которые произошло инфицирование, а также от характера инфекционного процесса у матери (первичная инфекция, реактивация хронической инфекции или ее латентный период). Генерализованные (манифестные) формы ВУИ наиболее часто развиваются, если мать во время беременности переносит первичную инфекцию. В этих случаях очень часто дети рождаются раньше срока и/или с признаками задержки внутриутробного развития. Клинические проявления ВУИ у новорожденных при этом, несмотря на различную этиологию, имеют сходные признаки. Так, у детей с манифестными ВУИ, как правило, отмечаются гепатоспленомегалия, желтуха, экзантемы, дыхательные и разнообразные неврологические нарушения, геморрагический синдром. Низкая специфичность представленных клинических проявлений не позволяет рассматривать их в качестве диагностических критериев для этиологической расшифровки ВУИ, что определяет необходимость активного внедрения в практику современных методов лабораторной верификации этиологии. Уточнение этиологии ВУИ позволяет своевременно назначить этиотропную терапию, что во многом определяет эффективность лечения и прогноз заболевания в целом. Кроме того, доказано, что своевременное уточнение этиологии инфекции у матери во время беременности и назначение при этом этиотропного лечения служат эффективным способом профилактики внутриутробного инфицирования плода и развития ВУИ. Одно из подтверждений этого – существенное снижение врожденной S. agalactiae-инфекции после внедрения антибиотикопрофилактики (АБ-профилактика) [6–11], об этом речь пойдет далее.
S. agalactiae-инфекция – наиболее частая врожденная инфекция бактериальной этиологии, проявляющаяся локализованными и инвазивными (менингит, сепсис) поражениями в период новорожденности. Заболеваемость врожденной S. agalactiae-инфекцией до широкого внедрения в акушерскую практику АБ-профилактики составляла 1–4 на 1000 живорожденных детей, среди которых в 75% случаев имела место манифестация в 1–7-е сутки жизни. При этом было отмечено, что на 100 инфицированных беременных женщин рождался 1 ребенок с тяжелой S. agalactiae-инфекцией [6, 7]. В связи с актуальностью проблемы перинатальной S. agalactiae-инфекции в конце ХХ в. были проведены эпидемиологические исследования, результаты которых свидетельствовали о том, что 15–40% женщин детородного возраста являлись носителями S. agalactiae. При этом S. agalactiae-контаминация слизистых влагалища или прямой кишки зачастую протекала бессимптомно. Отмечено, что рождение детей от инфицированных женщин сопровождалось вертикальной трансмиссией S. agalactiae в 50% случаев. Результаты проведенного исследования показали, что передача инфекции от инфицированной матери плоду происходит, как правило, незадолго до родов или непосредственно во время родов. В постнатальный период, особенно в ближайшие часы и сутки после рождения, ребенок также может инфицироваться, однако это случается значительно реже по сравнению с пре- и интранатальной контаминацией. Кроме этого было отмечено, что S. agalactiae-инфицирование новорожденных не всегда приводило к развитию инфекционного процесса. В связи с этим особое внимание было уделено определению факторов риска по реализации инфекции у ребенка, рожденного от S. agalactiae-инфицированной матери. Проведенный анализ позволил установить, что факторами высокого риска являются: возраст беременной менее 20 лет, выкидыши или медицинские аборты в анамнезе, хориоамнионит, бессимптомная S. agalactiae-бактериурия, преждевременные роды (менее 37 нед.), лихорадка в родах (более 37,5° С), длительный безводный период (более 12 ч), задержка внутриутробного развития и наличие S. agalactiae-инфекции у ранее рожденных детей [6, 7].
Полученные данные легли в основу рекомендаций Центра по контролю за заболеваниями США (2002), которые предусматривают обязательное обследование на S. agalactiae-носительство всех беременных женщин на сроке 35–37 нед. Так, в соответствии с рекомендациями обнаружение S. agalactiae на слизистых влагалища и/или заднепроходного канала служит основанием для АБ-профилактики в период родов в тех случаях, когда у женщины имеются приведенные выше факторы риска (рис. 1). При этом стандартную АБ-профилактику проводят бензилпенициллином (в дозе 5 млн ЕД в/в с момента начала родовой деятельности, переходя в дальнейшем на дозу 2,5 млн ЕД каждые 4 ч до окончания родов) или ампициллином (в/в, первоначально в дозе 2 г на введение, а затем – по 1 г каждые 4 ч). При аллергии к пенициллинам их заменяют клиндамицином или эритромицином, но чаще в этих случаях рекомендуют цефазолин (в/в, вначале – 2 г на введение, затем по 1 г каждые 8 ч до окончания родов). При высоком риске развития анафилаксии на бета-лактамные антибиотики может быть использован ванкомицин в/в по 1 г каждые 12 ч до окончания родов [7].
Кроме того, был разработан алгоритм терапевтической тактики для новорожденных, родившихся от женщин, инфицированных S. agalactiae (рис. 2). Так, если ребенок рождается после 35 нед., у него отсутствуют клинические проявления инфекции, а у матери нет признаков хориоамнионита и АБ-профилактика в родах ей была проведена в полном объеме, то превентивное введение антибиотика новорожденному не показано. В тех случаях, когда ребенок рождается до 35 нед., не имеет клинических проявлений инфекции, но известно, что АБ-профилактика матери была проведена менее чем за 4 ч до родов, то новорожденному сразу выполняют клинический и бактериологический анализы крови, а его состояние постоянно мониторируют в течение 48 ч. В случае «воспалительных» изменений в клиническом анализе крови или появлении первых симптомов инфекции незамедлительно назначают антибиотики. Особое внимание уделяют детям, рожденным от матерей с хориоамнионитом. В этих случаях новорожденному сразу начинают АБ-терапию (рис. 2). Выбор стартовой АБ-терапии при этом осуществляется эмпирически, препаратом выбора является ампициллин. Однако, учитывая, что клиническая картина неспецифична и имеется вероятность иной этиологии заболевания, ампициллин комбинируют с гентамицином. При этом предпочтителен внутривенный путь введения антибиотиков. В тех случаях, когда развивается неонатальный S. agalactiae-сепсис, ампициллин назначают из расчета 200 мг/кг в сутки. При менингите дозы антибиотиков увеличивают, ампициллин при этом вводят из расчета 300 мг/кг в сутки. При выделении S. agalactiae лечение продолжают выбранной комбинацией антибиотиков до улучшения состояния, а в дальнейшем переходят на монотерапию ампициллином. При неинвазивных формах S. agalactiae-инфекции продолжительность монотерапии ампициллином составляет 10 сут, при менингитах, не осложненных S. agalactiae, – 14 сут, при ассоциированных с S. agalactiae артритах и остеомиелитах – 3–4 нед., эндокардите и вентрикулите – не менее 4 нед. [7].
Анализ результатов внедрения рекомендаций «Prevention of perinatal group В streptococcal disease, Revised Guidelines from CDC» (2002) в акушерскую практику показал, что в странах, где проводятся скрининг беременных на S. agalactiae-носительство и АБ-профилактика, удалось существенно снизить уровень инфицированности новорожденных, а также частоту инвазивных форм заболевания в неонатальный период. В целом уровень регресса частоты врожденной S. agalactiae-инфекции в ранний неонатальный период благодаря АБ-профилактике достиг 80%, а показатели неонатальной заболеваемости не превышают 0,3 случая на 1000 живорожденных детей [8–11].
Учитывая актуальность рассматриваемой проблемы, ранее мы уже заостряли внимание на необходимости проведения в России исследований по изучению распространенности S. agalactiae-носительства у женщин детородного возраста и уточнению этиологической роли стрептококков группы В при ВУИ [12, 13]. Однако до настоящего времени имеются лишь единичные работы отечественных авторов, посвященные данной тематике [14], из-за чего истинная частота перинатальной S. agalactiae-инфекции в России неизвестна. В связи с этим нами было проведено пилотное исследование, некоторые результаты которого представлены в данной публикации. Так, при изучении этиологической структуры врожденной пневмонии у 78 новорожденных детей (детекция геномов возбудителей в трахеобронхиальных аспиратах проводилась методом полимеразной цепной реакции) установлено, что в 11,5% причинно-значимым инфекционным агентом являлся S. agalactiae. Особо было отмечено, что традиционное цитологическое исследование вагинальных мазков не коррелировало с S. agalactiae-инфицированием.
Таким образом, результаты проведенного нами пилотного исследования свидетельствуют о высоком уровне S. agalactiae-инфицирования женщин детородного возраста и значимой роли S. agalactiae в этиологической структуре врожденных пневмоний. Полученные данные позволяют считать, что проблема перинатальной S. agalactiae-инфекции требует незамедлительного принятия решений по внедрению в практику скрининга беременных на носительство S. agalactiae и проведения АБ-профилактики в случае наличия факторов риска. Учитывая высокую эффективность этиотропной профилактики и лечения врожденной S. agalactiae-инфекции, можно утверждать, что строгое соблюдение положений разработанных рекомендаций позволит снизить перинатальные потери.
