Введение
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА; ранее известный под названием «синдром Черджа — Стросс») – разновидность системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра, ассоциированного с гиперпродукцией антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), гранулематозным воспалением и эозинофилией [1, 2]. ЭГПА является самым редким вариантом АНЦА-ассоциированных системных васкулитов (АНЦА-СВ) с ежегодной заболеваемостью 0,9–2,4 на 1 млн населения и распространенностью 10,7–17,8 на 1 млн населения [3–5]. Развитие ЭГПА условно разделяется на 3 фазы: продромальную «аллергическую», которая может длиться несколько лет и характеризуется астмой и хроническим риносинуситом; стадию эозинофилии, во время которой происходит эозинофильное поражение органов-мишеней; стадию васкулита с развитием некротизирующего поражения стенок сосудов преимущественно мелкого калибра [6]. Редкость данной патологии, разнообразие клинических форм и вариантов дебюта затрудняют проведение широкомасштабных исследований по диагностике и лечению ЭГПА. При этом тяжесть течения заболевания и частое вовлечение в патологический процесс различных органов и систем обусловливают актуальность данной проблемы и необходимость применения междисциплинарного подхода.
Классификационные критерии ЭГПА
Впервые ЭГПА был описан Джейкобом Черджем и Лоттой Стросс в 1951 г. у 13 больных бронхиальной астмой в комбинации с эозинофилией, гранулематозом и наличием некротизирующего васкулита [7]. В 1990 г. Американская коллегия ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) приняла классификационные критерии ЭГПА, среди которых были астма, эозинофилия, мононевропатия или полинейропатия, мигрирующие инфильтраты в легких по данным рентгенографии, синусит и признаки экстравазальной эозинофилии по данным биопсии [8]. Со временем старые критерии перестали учитывать новые возможности диагностики, и в 2022 г. были опубликованы новые классификационные критерии ACR / Европейской антиревматической лиги (The European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR). Важным преимуществом новых критериев является балльная оценка каждого из показателей, а также внедрение оценки выявления АНЦА (табл. 1). Важно уточнить, что применение классификационных критериев возможно, только если диагноз васкулита с поражением сосудов мелкого или среднего калибра подтвержден. При этом классификационные критерии не являются диагностическими и созданы для использования в клинических и научных исследованиях [9]. Необходимо также отметить, что диагноз ЭГПА должен основываться на объективных доказательствах васкулита и характерных клинических проявлениях, основные из которых как раз и приведены в классификационных критериях [6].
Для оценки прогноза и определения тактики ведения пациентов с ЭГПА на данный момент применяется 5-факторная шкала (five factor score, FFS), которая была разработана Французской группой по изучению васкулитов и обновлена в 2011 г. Указанная шкала состоит из пяти факторов, при этом четыре из них обусловливают плохой прогноз (возраст >65 лет, поражение сердца, патология желудочно-кишечного тракта и почечная недостаточность с уровнем сывороточного креатинина ≥150 мкмоль/л), а один показатель (поражение ЛОР-органов) связан с более низким риском 5-летней летальности. Первоначальный вариант FFS включал такие показатели, как суточная протеин-урия >1 г и поражение центральной нервной системы [10].
Диагностика ЭГПА
В 2021 г. ACR выпустила рекомендации по ведению АНЦА-СВ, в которых в том числе рассматривались вопросы диагностики и лечения ЭГПА [11]. В 2024 г. EULAR опубликовала обновленные рекомендации по ведению АНЦА-СВ, где также были освещены многие аспекты курации пациентов с диагнозом ЭГПА [12]. Группа KDIGO в 2024 г. также представила рекомендации по лечению АНЦА-СВ, в которых сделан акцент на тяжелые варианты некротизирующего васкулита с развитием малоиммунного гломерулонефрита [13]. Особое внимание необходимо уделить рекомендациям G. Emmi et al. [6] от 2023 г., непосредственно посвященным вопросам по ведению ЭГПА, и на данный момент это единственные отдельные актуальные рекомендации по данной нозологии.
Активный ЭГПА в дебюте характеризуется значимой периферической эозинофилией (обычно превышающей 1,5×109/л или 10%). Определение С-реактивного белка (СРБ) позволяет оценить активность воспалительного процесса и контролировать эффективность терапии [14].
В настоящее время ключевым иммунологическим маркером диагностики АНЦА-СВ остается выявление АНЦА, однако около половины пациентов с ЭГПА серонегативны по данному показателю. В 30–40% случаев ЭГПА выявляются антитела к миелопероксидазе и менее чем в 10% случаев — антитела к протеиназе-3. При этом АНЦА-негативные варианты ассоциированы с преимущественно эозинофильным вариантом воспаления и более частым развитием поражения легких и сердца [15, 16]. При этом международный консенсус от 2017 г. рекомендовал рутинно выполнять определение антител к протеиназе-3 и антител к миелопероксидазе при диагностике АНЦА-СВ именно методом иммуноферментного анализа, а иммунофлюоресценцию с определением типа свечения АНЦА использовать только как дополнительный метод [17].
В последние годы активно изучается роль эотаксина-3 как диагностического маркера ЭГПА, при этом уровни, превышающие 80 пг/мл, продемонстрировали высокую чувствительность и специфичность [18].
Морфологическая диагностика рекомендуется, но не является обязательной. Возможно проведение биопсии почек, легких, кожи, ЛОР-органов, кишечника, при этом диагностическая значимость морфологического исследования различных локализаций может сильно отличаться. Гистологические признаки васкулита чаще встречаются у позитивных по АНЦА пациентов. При нефробиопсии характерен малоиммунный гломерулонефрит с полулуниями, однако в редких случаях у АНЦА-негативных вариантов могут выявляться другие гломерулопатии, такие как мембранозная нефропатия [6, 19]. Биопсия кожи при наличии пальпируемой пурпуры показывает наличие некротизирующего васкулита мелких артерий, иногда с экстраваскулярными гранулемами. При этом тканевые эозинофилы могут быть распределены в сосудистом, периваскулярном или интерстициальном пространствах [20]. Биопсия слизистой полости носа и полипов зачастую является диагностически незначимой [21].
В рамках дифференциальной диагностики при значимой эозинофилии, в первую очередь, необходимо исключить гельминтные инвазии, аспергиллез, гиперэозинофильный синдром и онкогематологическую патологию. Дополнительно необходимо исключить IgG4-ассоциированное заболевание, а также другие формы АНЦА-СВ (гранулематоз с полиангиитом, микроскопический полиангиит) [22, 23].
Перечень предлагаемых обследований, которые указаны в рекомендациях по ведению пациентов с ЭГПА от 2023 г., приведены в таблице 2 [6].
Лечение ЭГПА
Целью лечения ЭГПА, как и других форм АНЦА-СВ, является достижение ремиссии. Под термином «ремиссия» подразумевается отсутствие типичных признаков, симптомов или других проявлений активного АНЦА-СВ — с Бирмингемским индексом активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS), равным нулю, на фоне иммуносупрессивной терапии или без нее. Доза глюкокортикостероидов (ГКС) при этом должна быть не более 7,5 мг/сут, а по некоторым данным — даже не выше 4 мг/сут [6, 12, 24].
На выбор варианта индукционной терапии влияет наличие поражения органов-мишеней, включенных в старую или новую версию FFS, а также поражение периферической нервной системы [10]. Отдельные тяжелые варианты ЭГПА, в т. ч. с развитием альвеолярного крово-течения или офтальмологического вовлечения (окклюзия центральной ретинальной артерии или вены, ишемическая оптическая невропатия, орбитальный миозит и васкулит, инфаркт или отек сетчатки), следует лечить агрессивно [6].
Пациенты с наличием перечисленных выше факторов неблагоприятного течения ЭГПА следует лечить с применением пульс-терапии метилпреднизолоном 500–1000 мг ежедневно в течение 3 дней с последующим переходом на пероральный прием в дозе 0,75–1 мг/кг/сут по преднизолону. Пациентам из этой когорты необходимо добавление терапии циклофосфамидом, при этом оптимальные схемы и длительность курса не регламентированы [6, 12]. Доказательства эффективности использования циклофосфамида подтверждаются рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), проведенным у пациентов с FFS ≥1, которое показало, что безрецидивная выживаемость была выше после 12 введений циклофосфамида, чем после 6 введений циклофосфамида (каждые 2 нед. в течение 1 мес., затем каждые 4 нед. после этого, в дозе 0,6 г/м2 на введение) [25]. Оптимальная длительность индукционной терапии циклофосфамидом — 6 мес., в некоторых случаях — до 9–12 мес. [6].
Применение ритуксимаба возможно в качестве альтернативы циклофосфамиду при лечении тяжелых вариантов ЭГПА [6, 11, 12]. РКИ REOVAS показало, что ритуксимаб (введение по 1 г с интервалом в 2 нед. дважды) сопоставим по эффективности и безопасности с циклофосфамидом (9 внутривенных введений в течение 5 мес.) для индукции ремиссии (определяемой как BVAS, равная нулю, и доза преднизолона ≤7,5 мг/сут) у пациентов с FFS ≥1. При этом ритуксимаб был ассоциирован с лучшей безрецидивной выживаемостью у АНЦА-позитивных пациентов с ЭГПА. Данное РКИ продолжается, и важно уточнить, что ритуксимаб на данный момент не одобрен для лечения ЭГПА, в отличие от других вариантов АНЦА-СВ [26].
При нетяжелом варианте ЭГПА достаточно использовать монотерапию ГКС для достижения ремиссии, при этом можно рассмотреть вопрос использования редуцированных доз [6, 11, 12]. В проспективном исследовании с участием 72 пациентов с FFS, равным нулю, частота ремиссии после монотерапии ГКС составила 93%, при этом значительная часть пациентов, которые первоначально отреагировали на лечение, имели ранние рецидивы (35% в течение 1-го года лечения) [27]. Данные по использованию иммунодепрессантов для поддержания ремиссии нетяжелого варианта ЭГПА скудны, их применение в подобных случаях вызывает вопросы [6].
Блокада интерлейкина 5 (ИЛ-5) в настоящее время является одной из самых эффективных и перспективных при лечении ЭГПА. На начало 2025 г. в РФ зарегистрировано два генно-инженерных биологических препарата для лечения ЭГПА, блокирующих ИЛ-5: меполизумаб и бенрализумаб. При этом бенрализумаб связывается с α-субъединицей рецептора к человеческому ИЛ-5, а меполизумаб является антителом против ИЛ-5. Эффективность применения бенрализумаба у пациентов с ЭГПА показана в РКИ III фазы MANDARA, препарат применяется при данном показании в дозе 30 мг подкожно каждые 4 нед. Данное исследование являлось прямым сравнительным с меполизумабом, где бенрализумаб продемострировал неменьшую эффективность в достижении ремиссии по шкале BVAS (BVAS=0 и доза преднизолона ≤4 мг в день) у пациентов с ЭГПА и численно большее и устойчивое снижение уровня эозинофилов [28]. Более того, по результатам открытого продленного исследования MANDARA стойкое почти полное снижение уровня эозинофилов отмечалось на протяжении 2 лет [29], устойчивая ремиссия наблюдалась у 62% пациентов, получавших бенрализумаб [30]. Недавно опубликован метаанализ 8 исследований, включая РКИ, в которых представлены доказательства использования бенрализумаба в качестве эффективного и без-опасного варианта лечения ЭГПА [31].
Крупное РКИ показало сопоставимую эффективность и безопасность бенрализумаба и меполизумаба в индукции у пациентов с ЭГПА. Полностью отменить преднизолон удалось у 41% пациентов на терапии бенрализумабом и у 26% пациентов на терапии меполизумабом, при этом серьезные нежелательные явления зарегистрированы в 6 и 13% случаев соответственно [28].
Эффективность и безопасность меполизумаба были показаны в ходе РКИ MIRRA по сравнению с плацебо в достижении ремиссии (BVAS=0 и доза преднизолона ≤4 мг/сут) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ЭГПА без жизнеугрожающих проявлений. Меполизумаб оказался значительно более эффективным, чем плацебо, и имел сопоставимый профиль безопасности. Меполизумаб при ЭГПА применяется подкожно 300 мг каждые 4 нед. [32]. Имеются данные по эффективности более низких доз меполизумаба (100 мг каждые 4 нед.) для достижения и сохранения ремиссии при ЭГПА, однако эти результаты требуют дальнейших исследований [33].
Для поддержания ремиссии у пациентов с тяжелой формой ЭГПА рекомендуется использование ритуксимаба, меполизумаба или традиционных иммунодепрессантов в сочетании с ГКС. У пациентов с нетяжелой формой ЭГПА рекомендуется применять ГКС в варианте монотерапии или в сочетании с меполизумабом, бенрализумабом. ГКС следует снижать до минимальной эффективной дозировки для уменьшения вероятности развития стероид-ассоциированных осложнений. При развитии рецидива ЭГПА в зависимости от варианта и тяжести клинических проявлений используются стандартные схемы индукционной терапии. Обострение респираторных симптомов требует, в первую очередь, коррекции бронхолитической терапии. Изолированное повышение уровня эозинофилов не является обострением ЭГПА и требует дополнительного обследования [6, 12].
При наличии рефрактерного варианта течения ЭГПА необходимо пересмотреть диагноз, исключить инфекции и другие вероятные патологические процессы, которые могут проявляться под маской системного васкулита. Следует четко дифференцировать проявления активности васкулита от необратимого органного повреждения как исхода воспалительного процесса, а также от осложнений проводимой терапии [6]. В отдельных сложных клинических случаях при рефрактерном варианте течения могут быть использованы плазмообмен, внутривенные иммуноглобулины, а также ряд препаратов, в том числе микофенолата мофетил, иные анти-ИЛ-5-препараты и другие терапевтические опции. Имеется достаточный опыт использования анти-IgE-агентов, например, омализумаба [6, 11, 12, 34–36].
Рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jirovecii) препаратом сульфаметоксазола/триметоприма (800/160 мг через день или 400 мг/80 мг ежедневно) у всех пациентов, получающих лечение циклофосфамидом, или на период индукции ремиссии с применением ритуксимаба [6, 12].
К настоящему времени ни один из биомаркеров не показал своей эффективности в оценке активности ЭГПА или возможности предсказывать рецидив. Контроль течения ЭГПА основывается на совокупной оценке клинических, лабораторных и инструментальных методов исследований.
Заключение
Ведение пациентов с ЭГПА остается сложной задачей для практикующих специалистов, требующей мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению. Современная диагностика основывается на комбинации клинических критериев (астма, эозинофилия, полинейропатия, поражение легких и ЛОР-органов), гистологического подтверждения васкулита, а также серологического тестирования на АНЦА. Обязательно необходимо проведение дифференциальной диагностики с инфекциями, эозинофильными синдромами, онкогематологическими заболеваниями, а также с другими формами системных васкулитов. В лечении ключевую роль сохраняют ГКС, но акцент смещается в сторону минимизации их доз на фоне внедрения таргетной терапии, в том числе блокирующей ИЛ-5. Тяжелые формы ЭГПА требуют применения иммуносупрессантов (циклофосфамид, ритуксимаб) с последующим переходом на поддерживающую терапию. Индивидуализация подхода, основанная на степени активности заболевания, органных поражениях и АНЦА-позитивности, позволяет оптимизировать результаты и снизить риски осложнений проводимой терапии. Перспективы связаны с углубленным изучением патогенеза ЭГПА и поиском биомаркеров для ранней диагностики и мониторинга, а также оценкой долгосрочных эффектов новых направлений терапии.
