Учитывая выраженную противовоспалительную, анальгезирующую, а также кардиопротективную активность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), спектр их назначения каждый год растет. Данную группу препаратов получают от 20 до 40% людей пожилого возраста, причем 6% из них – более 9 месяцев. Многочисленные работы отечественных и зарубежных ученых обращают внимание на то, что 7% мужчин и 12% женщин принимают рецептурные формы НПВП и почти 30% пациентов принимают данные лекарственные средства без консультации врача. Согласно только официальной статистике, в России общая заболеваемость болезнями опорно–двигательного аппарата за последние 10 лет (1988–97 гг.) выросла с 7,7 млн. до 11,2 млн. (то есть более чем на 40%), а реальная распространенность этих заболеваний, вероятно, значительно выше.

Нестероидные противовоспалительные препараты (табл. 1) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления благодаря участию в метаболизме арахидоновой кислоты (рис. 1).

 

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

Все «стандартные» НПВП имеют ряд характерных химических и фармакологических свойств. Являясь слабыми органическими кислотами, обладают способностью накапливаться в очаге воспаления, где наблюдаются более низкие значения pH, а также они хорошо абсорбируются в желудочно–кишечном тракте, связываясь с альбуминами, и имеют приблизительно одинаковый объем распределения.

Открытый в 1971 году диклофенак признается на сегодняшний день «золотым стандартом» ревматологии, с которым сравниваются и новые лекарственные средства – селективные НПВП. Среди наиболее эффективных НПВП он представляется лучшим по сочетанию выраженного противовоспалительного и болеутоляющего действия с удовлетворительной переносимостью. Безусловное преимущество диклофенака – многообразие лекарственных форм, быстрое наступление обезболивающего и противовоспалительного эффектов, возможность комбинации пероральных и локальных форм.

Диклофенак выпускается в виде таблеток, драже, капсул короткого и ретардированного действия, растворов для внутримышечных инъекций, ректальных форм, а также мазей, кремов, гелей. Следует отметить, что биодоступность диклофенака при пероральном введении достигает 50%, а при локальном – 6%, что диктует необходимость 3–4 кратного нанесения препарата на область болезненных суставов для достижения выраженного антиэкссудативного, анальгетического действия.

После приема внутрь таблеток, покрытых оболочкой, диклофенак полностью всасывается в процессе их прохождения через кишечник. Хотя всасывание происходит быстро, однако его начало может быть отсрочено из–за наличия у таблетки кишечно–растворимой оболочки. После однократного приема 50 мг препарата максимальная концентрация в плазме отмечается через 2 часа и составляет 1,5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы.

В случае приема таблетки препарата во время или после еды, прохождение ее через желудок замедляется (по сравнению с приемом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

Так как около 50% диклофенака метаболизируется во время первого прохождения через печень («эффект первого прохождения»), площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) в случае приема препарата внутрь почти в два раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата.

После повторных приемов препарата показатели фармакокинетики не изменяются. Поэтому, если соблюдаются рекомендуемые интервалы между приемами отдельных доз препарата, кумуляции не отмечается.

У детей концентрации диклофенака в плазме крови при назначении эквивалентных доз препарата (мг/кг массы тела) сходны с соответствующими показателями у взрослых.

После приема таблетки ретард, содержащей 100 мг активного вещества, среднее значение ее максимальной концентрации в плазме достигается в среднем через 4 часа и сохраняется в течение 24 часов. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание активного вещества из таблеток ретард и его системную биодоступность. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

Всасывание диклофенака из ректальных суппозиториев начинается быстро, хотя скорость его всасывания несколько меньше по сравнению с аналогичным показателем при приеме внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. После применения ректального суппозитория, содержащего 50 мг активного вещества, максимальная концентрация его в плазме достигается в среднем в пределах 1 часа.

Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, но главным образом посредством однократного и многократного метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два из этих фенольных метаболитов биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак.

Около 60% примененной дозы препарата выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного активного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизмененном виде выводится менее 1% диклофенака. Оставшаяся часть примененной дозы препарата выводится в виде метаболитов через желчь, с калом.

Средняя суточная терапевтическая доза составляет 150 мг. Повышение дозы до 200 мг в день возможно в редких случаях и требует тщательного мониторинга. После достижения терапевтического эффекта следует снизить дозу до 50–100 мг.

Наряду с ревматическими заболеваниями, их широко применяют при различных патологических состояниях, характеризующихся острыми и хроническими болями, а также в качестве компонента предоперационной и послеоперационной анальгезии (табл. 2).

 

Кроме перечисленных показаний, одной из точек приложения диклофенака являются дорсопатии. Под термином «дорсопатия» понимают болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии и связанные с дегенеративными заболеваниями позвоночника, которые делят на 3 основные группы: деформирующие дорсопатии, спондилопатии, дорсалгии. В разделе «спондилопатии» к наиболее распространенным дегенеративным изменениям относят спондилез, в который включены артроз и дегенерация фасеточных (дугоотростчатых) суставов (спондилоартроз). Спондилоартроз – это разновидность остеоартроза с локализацией дегенеративного процесса в межпозвоночных суставах, являющихся обычными синовиальными суставами с двумя суставными поверхностями, покрытыми гиалиновым хрящом, и является наиболее частой причиной болей в спине. В настоящее время изучен вклад асептического воспаления в генез болевого синдрома при дорсопатиях, что требует назначения НПВП. Диклофенак и его аналоги назначаются при спондилоартрозе как можно раньше, однако возможно использовать различные схемы лечения. Обычно в первые 10 дней диклофенак вводят по 3,0 мл внутримышечно 1–2 раза в сутки, затем переходят на пероральные формы по 50 мг 3 раза в день. Кроме таблетированных, используются ректальные и гелевые формы диклофенака, в том числе и комбинированные. Так, эффективным средством локальной терапии, содержащим диклофенак, метилсалицилат, а также ментол и a-линоленовую кислоту, является гель Диклоран Плюс. Эффективность препарата обусловлена синергическим действием входящих в него компонентов:

• Диклофенак обеспечивает противовоспалительный и обезболивающий эффект;
• Метилсалицилат оказывает местное согревающее и раздражающее действие;
• a-линоленовая кислота обладает противовоспалительным действием;
• Ментол вызывает расширение сосудов и усиление локальной микроциркуляции, а также раздражающее (отвлекающее) действие, создает легкий анестетический эффект, усиливает абсорбцию диклофенака.

Максимальный эффект достигается при нанесении препарата тонким слоем на пораженный участок кожи 3 раза в сутки. В некоторых случаях использование Диклорана Плюс позволяет снизить дозу пероральных НПВП и таким образом уменьшить риск пов реждающего действия на слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта (ЖКТ).

Как известно, повреждающее действие на слизистую оболочку ЖКТ – одна из главных проблем, возникающих при назначении НПВП. С 1987 года повреждающее действие НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки стали обозначать термином «НПВП–гастропатия». НПВП–гастропатия изучена достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих требованиям доказательной медицины. Несмотря на несомненную ульцерогенную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием их назначения. Большую роль в возникновении НПВП–гастропатии играют факторы риска, поэтому у этих пациентов лечение необходимо начинать с приема ЦОГ–2 селективных НПВП или «стандартных» НПВП в сочетании с профилактическими мероприятиями (табл. 3).

 

В качестве профилактических мероприятий используют прием ингибиторов протонной помпы 1 раз в сутки (омепразол 20 мг) с обязательным проведением эзофагогастродуоденоскопического исследования 1 раз в 3–6 месяцев. При обнаружении язвенного поражения желудочно–кишечного тракта необходимо отменить прием НПВП, при необходимости возможно использовать прием «простых» анальгетиков (парацетамол), затем назначают омепразол 20 мг в день или ранитидин в дозе 300 мг в день в течение 8 недель с возможным проведением антихеликобактерной терапии.

Остается открытым вопрос о необходимости проведения эрадикационной терапии при НПВП–гастропатии (табл. 4). Однако на согласительной конференции по проблемам диагностики и лечения Helicobacter pylori в г. Маастрихт (21–22 сентября 2000 г.) группа поражений верхних отделов ЖКТ в результате приема НПВП отнесли к возможным показаниям для эрадикационной терапии. В виде отдельных положений даны результаты клинических исследований по данной проблеме.

 

Таким образом, диклофенак, несомненно, является препаратом выбора при лечении острой и хронической боли, воспаления. Большой опыт применения и многообразие лекарственных форм позволяют выбрать оптимальную индивидуальную схему лечения для каждого пациента, а применение гелевых форм Диклоран Плюс существенно снижает риск возникновения побочных эффектов (влияние на ЖКТ).