ОА — мультифакториальное заболевание, развитию которого способствуют генетические факторы, ожирение, микротравматизация суставов, избыточные физические усилия, а также «большие» травмы суставов. Наиболее распространенным фактором риска ОА в отношении «опорных» суставов является возраст [4].
Прогрессирование ОА — следствие взаимодействия механических, биологических, биохимических и молекулярных факторов, нарушающих нормальный цикл синтеза и деградации хондроцитов суставного хряща, компонентов ВМ и субхондральной кости [5, 6]. В нормальном хряще существует баланс между синтезом и деградацией составляющих ВМ, тогда как при ОА динамическое равновесие нарушается в результате потери коллагена II типа [7]. Помимо нарушений метаболизма хряща, изменений субхондральной кости в патогенезе ОА большая роль отводится воспалению. Воспалительный процесс затрагивает практически все структуры сустава с формированием хондрита, синовита и остеита. В индукции и поддержании воспаления в суставе ведущую роль играют семейство интерлейкинов (ИЛ) (ИЛ-1, -4, -6, -17, -18), фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-a), циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), простагландины. Например, воспалительный цитокин ИЛ-1β стимулирует экспрессию матричных ферментов деградации хряща (металлопротеиназ ММР-1, -3 и -13), ингибируя синтез ВМ путем уменьшения экспрессии гена SOX-9 [8]. SOX-9 рассматривается в качестве первого фактора транскрипции, который необходим для дифференцировки хондроцитов хряща. Кроме того, уменьшение экспрессии коллагена II типа и аггрекана в суставном хряще приводит к сокращению производства ВМ [7].
Взаимодействия цитокинов, ферментов, продуктов распада матрикса приводят к уменьшению содержания протеогликанов в хряще, нарушению архитектоники матрикса, появлению микротрещин и надрывов хряща. Эти процессы могут усиливаться при прорастании в хрящ элементов микроциркуляторного русла. В воспалительный процесс вовлекаются синовиальная оболочка и субхондральная кость. На этом этапе возможно появление боли. Поскольку хрящ не иннервируется, боль является признаком вовлечения в патологический процесс периартикулярных тканей. Причинами боли при ОА могут быть также синовит, трабекулярные микропереломы, давление на обнаженную субхондральную кость, формирование остеофитов, повышение внутрикостного давления в связи с венозным застоем, спазм близлежащих мышц, дегенеративные изменения связок.
Клиническая картина ОА определяется конкретным суставом, вовлеченным в патологический процесс. Одной из наиболее значимых и инвалидизирующих форм ОА является гонартроз. Его основным симптомом является боль механического типа, возникающая при ходьбе и, особенно, при спуске или подъеме по лестнице. Боли локализуются в передней или внутренней частях сустава и могут иррадиировать в голень. В качестве диагностических критериев ОА коленного сустава, в наибольшей мере отражающих клинические представления об этом заболевании, используются критерии M. Lequene:
– ограничение и/или болезненность при пассивном сгибании коленного сустава (сгибание в норме не менее 135°, разгибание – 0°);
– сужение щели бедренно-большеберцового или бедренно-надколенникового суставов;
– остеофиты и/или субхондральный склероз, субхондральные кисты.
Диагноз устанавливается при наличии всех трех признаков и исключении таких заболеваний, как: ишемический некроз кости, костная болезнь Педжета, хондрокальциноз (пирофосфатная артропатия), гемохроматоз, охроноз, гемофилия, артриты, инфекции сустава (в т. ч. туберкулез), сустав Шарко (нейроартропатия), пигментный виллезонодулярный синовит, хондроматоз.
Боль, как уже упоминалось, является наиболее распространенным клиническим проявлением ОА. Нарастание интенсивности боли наряду с уменьшением амплитуды движений, снижением мышечной силы, увеличением возраста, увеличением продолжительности заболевания является предиктором неблагоприятного прогноза, функциональных ограничений и инвалидности.
Маркеры неблагоприятного прогноза / прогрессирования ОА:
– возраст > 65 лет;
– упорный болевой синдром (ВАШ в покое > 60 мм );
– ночные боли в суставах;
– утренняя скованность > 30 мин;
– ухудшение качества жизни в течение последних 6 мес. (усиление болевого синдрома);
– наличие при МРТ отека костного мозга и изменений в субхондральной кости.
В литературе описаны факторы, ассоциированные с болью при ОА коленного сустава:
– cиновит и выпот в полость сустава;
– дефицит витамина D;
– мышечная слабость;
– ожирение;
– женский пол;
– физическая активность;
– психологические факторы;
– врожденные аномалии сустава;
– повышение уровня цитокинов и маркеров воспаления;
– изменения в суставе, выявляемые при МРТ;
– изменения в суставе, выявляемые при рентгенографии.
Синовит играет решающую роль в развитии симптомов и структурных изменений при ОА. Клинически наличие боли в суставах в состоянии покоя, особенно ночью, тугоподвижность указывают на синовит. На ранних стадиях ОА воспаление локализуется в участках хрящевых дефектов, приобретая диффузный характер и хроническое течение на поздних стадиях ОА. Почти у всех пациентов с прогрессирующим ОА, которым планировались хирургические вмешательства, наблюдался синовит [9]. По данным зарубежных авторов, при симптоматическом ОА коленного сустава во время проведения МРТ отмечались утолщение синовиальной оболочки, выпот в полость сустава, наличие остеофитов и отек субхондральной кости, выявляемые у 73, 60, 67 и 65% пациентов соответственно, в то время как соответствующие значения у бессимптомной когорты больных с ОА были 0 и 7%, 12 и 7% [10]. По мере прогрессирования заболевания рецидивы синовита учащаются. Постепенно развиваются деформация и тугоподвижность суставов за счет фиброзно-склеротических и гипотрофических изменений периартикулярных тканей. При прогрессировании заболевания на уменьшение объема движений влияют сухожильно-мышечные контрактуры, остеофиты и нарушение конгруэнтности суставных поверхностей.
Синовит ассоциируется с болью и потерей хряща. Ассоциация боли и синовита была продемонстрирована в нескольких исследованиях. Так, взаимосвязь между болью и определенными повреждениями тканей при гонартрозе была показана в исследовании L. Torres et al. Синовит / синовиальный выпот, отек субхондральной кости, повреждение мениска ассоциировались с тяжестью болевого синдрома [11]. Подобная взаимосвязь боли и синовита / выпота в полость сустава продемонстрирована у больных с ОА коленного сустава с рентгенологическими изменениями и без них [12].
Низкий уровень витамина D в сыворотке крови является фактором риска развития и обострения боли при гон-артрозе. Недостаток витамина D способствует развитию клинических симптомов и нарастанию интенсивности боли вследствие повышения чувствительности к ней. Пациенты с избыточным весом и дефицитом витамина D подвержены большему риску появления алгических ощущений [13]. Существует связь между дефицитом витамина D и оссалгиями, болью в спине, артралгиями [14]. В свою очередь, восполнение дефицита витамина D уменьшает интенсивность боли у пациентов с гонартрозом [15].
Мышечная слабость вносит вклад в развитие и прогрессирование ОА [16]. В частности, слабость четырехглавой мышцы бедра ассоциирована с болью при гонартрозе [17].
Ожирение и избыточный вес определяют дебют болевого синдрома при ОА коленного сустава, тогда как потеря веса уменьшает боль и снижает риск развития симптоматического ОА. В перекрестном исследовании, проведенном среди больных ОА (средний возраст – 58 лет), ожирение было связано с повышенным риском появления болей в тазобедренных, коленных, голеностопных суставах [18].
Женщины подвергаются большему риску центральной сенсибилизации, чем мужчины. Доля женщин с симптоматическим ОА значительно выше, чем доля мужчин, рентгенографические признаки ОА чаще выявляются среди женщин [19]. При ОА бедренно-надколенникового сочленения женщины сообщают о более интенсивной боли в коленном суставе, чем мужчины, независимо от рентгенологической стадии ОА [20].
Физическая активность способствует появлению болевого синдрома в суставе, в то время как регулярные физические упражнения, плавание уменьшают боль, улучшают мышечную силу и функциональную способность сустава [21]. Результаты систематического обзора показали, что благодаря физической активности увеличивается число остеофитов, но уменьшается степень повреждения хряща [22]. Высокий уровень физической активности повышает риск эндопротезирования коленного сустава у женщин в возрасте младше 45 лет [23]. Тем не менее у пожилых пациентов долгосрочная физическая активность (3–30 мес.) не повышала вероятность появления боли и эндопротезирования коленного сустава [24].
Психологические и социально-демографические факторы способствуют развитию и прогрессированию скелетно-мышечной боли и инвалидности. У пациентов с гонартрозом распространенность психических заболеваний выше, чем можно было бы ожидать. Депрессия связана с болью у пациентов с тяжелым ОА. Когнитивные факторы (но не поведенческие) вносят вклад в развитие боли при ОА. Социально-экономические факторы влияют на симптомы остеоартрита и результаты лечения [25–28].
МРТ является чувствительным методом визуализации хряща, костного мозга, синовия, мениска и связочного аппарата суставов. В исследовании «случай – контроль» только наличие отека кости позволило отличить симптоматический гонартроз от бессимптомного ОА. Результаты систематического обзора 22 исследований показали статистически значимую связь между поражением костного мозга, синовитом / выпотом и болевым синдромом [29, 30].
Связь между болью и рентгенологическими изменениями при ОА носит противоречивый характер. Клинические и рентгенологические признаки ОА, как правило, не согласуются с симптомами ОА. По данным японских авторов, сужение суставной щели коррелирует с болью, особенно у мужчин. В другом популяционном исследовании 250 пациентов с ОА наличие боли было также связано с остеофитозом [31, 32].
Воспалительные маркеры (цитокины, фактор роста нервов) способствуют появлению боли. На ранней стадии ОА ИЛ-1, ФНО-a и ИЛ-6 увеличивают синтез сывороточного СРБ и амилоида А. На поздних стадиях ОА наличие синовита коррелирует как с плазменным СРБ, так и с уровнем ИЛ-6 в синовиальной жидкости. Кроме того, интенсивность боли при гонартрозе растет с увеличением уровня сывороточных СРБ, ФНО-a и ИЛ-6 [33].
Таким образом, появление боли при ОА ассоциировано с рядом модифицируемых факторов, таких как воспаление, ожирение, мышечная слабость, дефицит витамина D, учет которых имеет важное значение при выборе лечебно-профилактических мероприятий у больных ОА.
Современная терапия ОА преследует две основные цели — уменьшение патологической симптоматики и предотвращение дальнейшего прогрессирования дегенеративных процессов в суставном хряще и субхондральной кости. Препараты, используемые в лечении ОА, подразделяют на следующие группы:
– симптоматические средства быстрого действия (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетаминофен, опиоидные анальгетики, кортикостероиды и др.), которые оказывают влияние на клинические симптомы заболевания (боль, воспаление);
– модифицирующие средства замедленного действия (глюкозамин, хондроитин, диацереин, гиалуроновая кислота, неомыляемые соединения авокадо и сои), эффект которых проявляется более медленно по сравнению с симптоматическими средствами и длится после окончания их применения.
Хорошо известно, что именно аналгезия – первоочередная задача клинициста при лечении ОА любой локализации. НПВП являются «золотым стандартом» терапии болевого синдрома. Одним из представителей НПВП (класс оксикамов) является лорноксикам (Ксефокам), который вследствие угнетения активности изоферментов ЦОГ-1 и – 2 подавляет образование провоспалительных цитокинов, ингибирует высвобождение кислородных радикалов из активированных лейкоцитов. Благодаря сложному механизму действия лорноксикам обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным эффектами, при этом не оказывает опиатоподобного действия на ЦНС, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости (рис. 1).
Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 ч после приема Ксефокама внутрь. При применении формы препарата с быстрым высвобождением Ксефокам Рапид максимальная концентрация в плазме крови эквивалентна таковой у лекарственных форм Ксефокама для парентерального введения. Изучение в процессе клинических испытаний лорноксикама в суточных дозах 4–16 мг для снятия боли при ОА, ревматоидном артрите и других артритах, спондилитах, боли в нижней части спины показало, что он оказался таким же эффективным, как и другие НПВП, в частности диклофенак в дозе 50 мг/сут, поэтому он успешно применяется при лечении как острой, так и хронической боли [34]. Лорноксикам отличается относительно низкой токсичностью. Побочные эффекты при его применении аналогичны возникающим при приеме других стандартных НПВП, чаще со стороны ЖКТ. Лорноксикам по способности купировать болевой синдром приравнивается к 20 мг морфина. Такие характеристики препарата позволяют применять его у больных с выраженным болевым синдромом [34]. Ксефокам выпускается в форме таблеток по 4 мг и 8 мг, быстродействующая форма Ксефокам Рапид – по 8 мг.
Таким образом, лечение ОА должно основываться на использовании комплексной терапии современными высокоэффективными препаратами, воздействующими на разные патогенетические механизмы боли. Особый интерес представляет применение рапидной формы таблеток лорноксикама – Ксефокама рапид, с быстрым достижением и выраженностью аналгетического эффекта. Этот препарат может быть рекомендован как при оказании неотложной медицинской помощи, так и при планировании длительной терапии НПВП при ОА.
