В структуре смертности населения РФ ведущее место занимают болезни системы органов кровообращения – 57% (рис. 1). Сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ), в основе которых лежит атеросклероз, справедливо называют эпидемией ХХ–ХХI в. Ежегодно от ССЗ в России погибает более 1 200 000 человек, в том числе и лица трудоспособного возраста. Болезни сердечно–сосудистой системы составляют более 50% всех случаев инвалидизации. В то же время одной из лидирующих причин функциональной недостаточности и потери трудоспособности у взрослых является остеоартроз (ОА) – самое известное и часто встречающееся в мире заболевание суставов с возраст–ассоциированной распространенностью. Например, в США более чем у половины людей в возрасте старше 65 лет и практически у каждого старше 75 лет диагностируется ОА. Ряд исследователей считает, что к 2020 г. ОА будет страдать 71% населения в возрасте старше 65 лет [Oliveria S.A. et al., 1995]. В РФ также возрастает заболеваемость ОА. Об этом свидетельствуют данные статистики обращаемости в лечебно– профилактические учреждения (ЛПУ) по поводу клинических проявлений заболевания. Так, в 1999 г. в ЛПУ обратились 1 400 000 больных ОА, а в 2007 г. – вдвое больше, 3 131 000 человек [В.А. Насонова, 2009].
В медицинских публикациях последних лет все чаще появляются данные о том, что люди, страдающие ОА, имеют более высокий риск развития ССЗ и более высокий уровень общей смертности по сравнению с популяцией. Повышенная специфическая смертность при ОА главным образом регистрировалась в исследованиях, включающих кардиоваскулярные и желудочно–кишечные заболевания. Первое исследование по изучению причин смертности у пациентов с ОА в США опубликовано Monson и Hall в 1976 г., где были проанализированы уровень и причины смерти у 617 пациентов с ОА в сравнении с белой популяцией аналогичного возраста и пола. Авторами установлено, что смертность пациентов с ОА в 40% случаев была обусловлена атеросклерозом сосудов сердца (стандартизированный уровень смертности составил 156) и заболеваниями желудочно–ки­шечного тракта (ЖКТ) (6% случаев смертности). При этом стандартизированный уровень смертности от заболеваний ЖКТ у пациентов с ОА был в два раза выше, чем в популяции, и составил 239. Lawrence et al., 1990 г., изучив смертность среди 2384 лиц в возрасте от 55 до 74 лет с рентгенологическими признаками ОА коленных суставов в сопоставлении с аналогичной группой лиц без рентгенологических изменений, установили, что уровень смертности у них был выше – 38,9% у мужчин и 30% у женщин, – чем у лиц без рентгенологических признаков ОА – 31,6 и 17,7% соответственно. Haara et al., 2003, нашли, что ОА суставов кистей ассоциирован с повышенной смертностью от ССЗ у мужчин. Дальней­шие исследования в этой области позволили определить факторы риска смертности у пациентов с ОА: тяжесть заболевания, пожилой возраст и наличие коморбидных заболеваний [M.C. Hochberg, 2008]. Более высокий уровень смертности у людей с ОА объясняют уменьшением физической активности пациентов на фоне поражения суставов нижних конечностей и наличием коморбидных заболеваний, в том числе, обусловленных отрицательным действием лекарственных препаратов, направленных на симптоматическое лечение ОА.
Под коморбидностью (полиморбидностью, мультиморбидностью) принято подразумевать наличие двух и/или более синдромов или заболеваний у одного и того же пациента, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени. Установлено, что ОА относится к болезням с высокой коморбидностью [Schellevis et al., 1993; Kadam U.T. et al., 2004; Caporali R.t al., 2005]. Как правило, у больного с ОА в возрасте старше 50 лет одновременно сосуществует более 5 болезней и практически не встречаются лица с первичным ОА, не имеющие сопутствующих соматических заболеваний [Kadam et al., 2004]. Коморбидность – достаточно частое состояние в общей популяции (30%), однако изучение этой проблемы показало, что ревматические болезни в структуре коморбидности – не простое дополнение к другим заболеваниям. E. Loza et al., 2009, проведя анализ данных 2192 рандомизированно выбранных пациентов (всего изучено 972 545 человек населения Испании) с использованием короткой формы обзора здоровья (SF–12) и опросника качества жизни (HRQoL) установили, что у пациентов с коморбидностью, включающей ревматические болезни, отмечаются худшие показатели качества жизни и дневной функции, чем у пациентов без ревматических заболеваний. По имеющимся данным, ОА наиболее часто сочетается с артериальной гипертензией (АГ) и другими ССЗ (атеросклерозом, ишемической болезнью сердца – ИБС), ожирением, сахарным диабетом (CД), хроническими обструктивными заболеваниями легких, заболеваниями ЖКТ. ССЗ наблюдаются у более, чем у 50% пациентов с ОА. Анализ публикаций в Medline с 1966 по 2004 г. показал, что сочетание ОА с АГ встречается у 48–65% пациентов с ОА в популяции и у более 65% пациентов с ОА в возрасте старше 80 лет, нуждающихся в артропластике коленных суставов [Loy и соавт., 2005].
Общие факторы риска ОА и ССЗ
Общие факторы риска для первичного ОА и ССЗ: возраст, избыточный вес, наследственность, метаболические нарушения (повышенный уровень холестерина, толерантность к глюкозе, сахарный диабет).
Возраст – основное условие для развития первичного ОА и ССЗ, которые рассматриваются как возраст–ассоциированные заболевания. С возрастом в различных тканях человека происходит накопление гликолизированных продуктов коллагена, играющих немалую роль в патогенезе как атеросклероза, так и ОА [Gibson G.J. et al., Saudek D.M et al., 2003]. Внеклеточное накопление AGE–продуктов изменяет структуру и функциональные свойства как матрикса, так и матрикс–клеточных взаимодействий. Артериальные сосуды в первую очередь подвергаются воздействию AGE–продуктов, которые ковалентно взаимодействуют с коллагеном I типа, а он, в свою очередь, взаимодействует с растворимыми белками плазмы (липопротеинами низкой плотности – ЛПНП, иммуноглобулином G и др.). Образование AGE–продуктов на белках базальной мембраны сосудистой стенки (коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат протеогликан и др.) приводит к утолщению базальной мембраны, сужению просвета капилляров и нарушению их функции (снижение адгезии эндотелиальных клеток, снижение пролиферации ретинальных перицитов, повышение пролиферации ретинальных эндотелиальных клеток и др.). Эти нарушения внеклеточного матрикса изменяют структуру и функцию сосудов: происходит снижение эластичности сосудистой стенки, изменение ответа на сосудорасширяющее действие NO и др. – и способствуют ускоренному развитию атеросклеротического процесса. AGE–продукты специфически накапливаются и в хрящевой ткани человека. Они атакуют долгоживущие белки, преимущественно коллаген, связываются с ними и повреждают их, нарушая функциональные свойства. Более того, они являются триггерами воспаления – могут активировать клетки, стимулируя образование провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода. AGE–продукты оказывают отрицательное воздействие на метаболизм хряща и его механические свойства, ставя под угрозу целостность матрикса. Предполагают, что AGE–продукты влияют на метаболическую активность хондроцитов и что сигнальные молекулы RAGE (рецепторы гликозилированных продуктов) хондроцита могут играть роль в патогенезе ОА. В норме суставные хондроциты экспрессируют функциональные RAGE. AGE–продукты вызывают быстрое увеличение RAGE на хондроцитах (экспериментально установлено, что в остеоартритическом хряще уровень RAGE намного выше, чем в контроле), которые усиливают свою метаболическую деятельность, приводя к деградации хряща. Лиганды RAGE стимулируют продукцию хондроцитами медиаторов воспаления и MMP–13.
Ожирение – первичный фактор риска как для ОА, так и для ССЗ. К заболеваниям, ассоциированным с ожирением, относят СД 2–го типа, дислипидемии, АГ, коронарную болезнь сердца, сердечную недостаточность, цереброваскулярные заболевания (повышенный риск инсультов), ОА, респираторные заболевания (синдром апноэ во сне, астма), холелитиаз и неалкогольный цирроз печени [Malnick et Knobler, 2006]. Установлено, что у людей с индексом массы тела (ИМТ) свыше 30 кг/м2 риск развития ОА коленных суставов в 4 раза выше, чем у лиц с ИМТ 25 кг/м2. Ожирение при варусном положении коленного сустава способствует перенесению оси тяжести тела и выраженному поражению медиальных тибио–феморальных сочленений [Sharma et al., 2000]. Исследование Hart et al., 1992, включившее 1000 женщин, выявило, что относительный риск развития одностороннего и двустороннего ОА коленных суставов, по данным рентгенологического исследования, был 6,2 для ИМТ<23,4 кг/м2 и 18 для ИМТ >26,4 кг/м2. Когда ИМТ <23,4 kg/м2 сравнили с ИМТ – 23,4–26,4 кг/м2, относительный риск ОА был выше в 2,9 раза для коленного сустава, в 1,7 раза для карпометакарпальных суставов и в 1,2 раза для проксимальных межфаланговых суставов. Двойное контролируемое исследование показало, что рост веса тела на каждый килограмм увеличивает риск рентгенологических признаков ОА коленных и карпометокарпальных суставов [Cicuttini F.M. et al., 1996]. Уста­нов­лено, что не только повышенный вес ассоциирован с увеличением риска развития ОА, но и снижение веса ассоциировано со снижением риска ОА. В исследовании, включившем 800 женщин, было продемонстрировано, что уменьшение ИМТ на 2 кг/м2 на протяжении 10 лет снизило риск развития ОА более чем на 50% [Felson DT, et al., 1992]. Систематический обзор литературы, посвященной изучению лиц с ожирением и диагностированным ОА коленных суставов, установил, что нетрудоспоспособность, обусловленная ОА, может быть значительно снижена с уменьшением массы тела на 5,1% [Christensen R. et al., 2007]. Какова же взаимосвязь между ОА и ожирением? Современные научные данные позволяют оценивать роль ожирения как фактора риска ОА и других хронических состояний гораздо шире, чем просто увеличение ИМТ. Несомненно, сама по себе повышенная масса жировой ткани увеличивает нагрузку на скелет и приводит к повреждению костно–мышечной ткани. Эффект увеличенной нагрузки на суставной хрящ у людей с повышенным весом может объяснить возрастание риска ОА коленных суставов. Однако тот факт, что ОА часто развивается в суставах, не имеющих отношения к повышенному весу, позволяет предположить, что имеются какие–то другие механизмы, связанные с ожирением, способные изменить метаболизм хрящевой и костной ткани и привести к развитию заболевания. В последнее время показано, что жировая ткань не является пассивным накопителем энергии и значимость жировой ткани как эндокринного органа не вызывает сегодня сомнений. Новые данные позволили выдвинуть гипотезу, что ОА – системное заболевание, при котором дисрегуляция липидного гомеостаза может быть одним из лидирующих патофизиологических механизмов, приводящих к развитию ОА [Aspden R., 2001].
Роль воспаления
в патогенезе ОА и ССЗ
По мнению ряда исследователей, связь ОА с ССЗ может быть обусловлена как общими патогенетическими механизмами, так и другими внешними факторами. В патогенезе атеросклероза и ОА немалую роль играет неспецифическое воспаление.
Атеросклероз относят к воспалительным заболеваниям, при которых воспаление связано с дислипидемией и хронической иммунной дисрегуляцией. Предпола­гаемыми факторами риска и маркерами атеросклероза являются С–реактивный протеин (СРП), фибриноген, тканевой активатор плазминогена, фосфолипаза А2, цитокины (интерлейкины, a–фактор некроза опухоли) и внутриклеточные сигнальные полипептиды [Kullo I.J. et al., 2000, Ridker P.M. et al., 2001]. Цитокины и сигнальные полипептиды, которые могут образовываться в сердце, сосудистых клетках, макрофагах и жировой ткани, стимулируют продукцию острофазных белков в печени как при острых, так и хронических воспалительных процессах [Gabay C., Kushner I., 1999]. Установлено, что одним из основных элементов атеротромбоза является увеличение синтеза провоспалительных цитокинов. Так, у больных ИБС по сравнению со здоровыми лицами обнаружено существенное повышение уровней интерлейкинов IL–2, IL–4, IL–6, IL–12 и IL–18, причем уровень IL–6 был выше у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) [Martins T.B. et al., 2006]. Повышенные уровни матриксной металлопротеазы–9 (MMP–9) вносят значимый вклад в разрыв фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки, а повышенные уровни ингибитора–1 активатора плазминогена (PAI–1) играют большую роль в процессах тромбообразования. Как установлено, ММР оказывают влияние на ремоделирование сосудов и снижение эластичности артерий с возрастом [Page–McCaw A. et al., 2007]. ММР–3 ассоциирована с опасными, гладкими, липидосодержащими структурами артериосклеротических бляшек. Генотип MMР–3 может быть важной детерминантой ремоделирования сосудов и ригидности артериальных сосудов, связанной с возрастом. Исследование, проведенное Berg et al., 2009, показало, что у пациентов с ИБС уровни ММР–2 и ММР–9 оказались достоверно выше по сравнению с пациентами, не страдающими ИБС. Кроме того, активность ММР–2 достоверно ассоциировалась с уровнями С–реактивного белка, а также с уровнями атерогенного аполипопротеина В.
В патогенезе ОА также немалую роль играет неспецифическое воспаление [Pelletier J.P. et al., 2001]. При ОА отсутствуют классические макроскопические признаки воспаления, нет выраженной инфильтрации воспалительными клетками тканей сустава, однако провоспалительные цитокины, такие как IL, в частности IL–1 β, а также фактор некроза опухоли – α (ФНО– α) выявляются в синовиальной жидкости больных ОА в повышенных количествах. Под воздействием IL–1 хондроциты резко усиливают синтез ММР, прекращают синтез протеогликанов и коллагенов хряща. В ответ на стимуляцию IL–1