Зависимость активации STAT3 от глюкозы может объяснить, почему диабет ассоциирован с плохим прогнозом при колоректальном раке.

Сигнальный путь JAK-STAT3 — многообещающая терапевтическая мишень. Исследователи показали, что в поддержании STAT3-сигналинга участвует метаболизм глюкозы. Для колоректального рака характерен высокий уровень активности STAT3, даже в присутствии сильных негативных регуляторов. Недостаток сыворотки, глутамина или аминокислот не снижал эту активность в клеточных линиях колоректального рака, а вот недостаток глюкозы подавлял активность STAT3. То же было показано на других раковых клеточных линиях.

Раковые клетки поглощают много глюкозы. Чтобы проверить, могут ли физиологические концентрации глюкозы активировать STAT3, клетки колоректального рака помещали в среды с глюкозой от 0 до 25 мМ. Активность STAT3 достигала пика уже при 5 мМ. Причем активация была достаточно медленной, начиналась через 1–2 часа после добавления глюкозы и достигала максимума спустя 24 часа. Это подтверждает, что механизм такой активации неканонический. В отсутствие глюкозы STAT3 не мог активировать даже IL-6. Но и в присутствии глюкозы при ингибировании JAK STAT3 не активируется. Так что JAK важен для опосредованной глюкозой активации STAT3.

Гликозилирование — это важная посттрансляционная модификация, необходимая для секреции белка. Авторы подтвердили, что для активации STAT3 необходим какой-то секретируемый фактор, который инактивируется нагревом, вероятно, белок. Точно идентифицировать этот белок не удалось. Исследователи подтвердили, что CD109 играет роль в поддержании активации STAT3. Однако подавление экспрессии CD109 не изменяло уровни активации STAT3. В опытах на мышах ингибитор гликолиза уменьшал опухоли, состоящие из клеток колоректального рака.

Активация STAT3 — ключевой драйвер прогрессирования колоректального рака. Авторы показали, что глюкоза необходима для активации STAT3, здесь важную роль играет HBP через N-гликозилирование. Гликозилированию часто подвергаются секретируемые белки, но идентифицировать конкретный белок не удалось. Диабет повышает риск колоректального рака и ассоциирован с плохим прогнозом. Сочетание методов лечения, направленных на контроль системного уровня глюкозы, с ингибиторами IL-6–JAK–STAT3 может улучшить результаты лечения пациентов.

Источник: https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adz6443