Совершенствование подходов к лечению пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Уведомления

Личный
кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Совершенствование подходов к лечению пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Болезни дыхательных путей

1441

26 марта 2025

СПб ГБУЗ «ГМПБ No 2», Санкт-Петербург, Россия

ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Введение: для пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) характерна гиперплазия бокаловидных клеток и гипертрофия подслизистых желез с активацией их функции, что приводит к гиперсекреции слизи и образованию мокроты. Патофизиологическими последствиями гиперсекреции слизи являются обструкция дыхательных путей и нарушение газообмена. Кроме того, нарушение мукоцилиарной функции, сопровождающееся снижением клиренса бронхиального секрета, способствует бактериальной колонизации, что приводит к повторным респираторным инфекциям и обострениям ХОБЛ. Гипертонический раствор (ГР) хлорида натрия (NaCl) положительно влияет на реологические свойства мокроты и мукоцилиарный клиренс. Положительный клинический эффект усиливается при сочетании с гиалуроновой кислотой.

Цель исследования: оценить влияние комбинированного препарата 7% ГР NaCl и 0,1% гиалуроната натрия на интенсивность и продуктивный характер кашля у пациентов с ХОБЛ и безопасность его использования.

Материал и методы: обследовано 50 больных ХОБЛ GOLD II–III, получающих базисную терапию в соответствии с клиническими рекомендациями, в период ремиссии. Длительность наблюдения пациентов составляла 10 дней. Больные были разделены на две группы по 25 человек: пациенты основной группы в дополнение к базисной терапии получали комбинированный препарат 7% ГР NaCl и 0,1% гиалуроната натрия в виде ингаляций через небулайзер в течение 10 дней 2 р/сут; пациенты контрольной группы этот препарат не получали. Проведены оценка выраженности кашля (шкала тяжести кашля; шкала одышки, кашля и мокроты), клинический и биохимический анализы крови, ЭКГ, спирометрия.

Результаты исследования: у пациентов основной группы выявлено статистически значимое уменьшение интенсивности кашля — с 2,5±0,24 до 1,2±0,54 балла, количества мокроты — 2,3±0,84 до 1,4±0,65 балла. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Заключение: применение препарата 7% ГР NaCl и 0,1% гиалуроната натрия у пациентов с ХОБЛ улучшает отхождение мокроты и уменьшает интенсивность кашля. Использование препарата безопасно и не приводит к клинически значимым нежелательным явлениям.

Ключевые слова: ХОБЛ, ремиссия, кашель, мукоцилиарный клиренс,мукоцилиарный клиренс, гиалуроновая кислота.

Enhancing approaches to the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

N.A. Kuzubova¹, O.N. Titova², D.B. Sklyarova¹

¹Multidisciplinary Сity Hospital No. 2, St. Petersburg

²I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, St. Petersburg

Background: patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are characterized by goblet cell hyperplasia and submucosal gland hypertrophy, leading to increased mucus secretion and sputum production due to heightened functional activation. The resulting pathophysiological effects include airway obstruction and impaired gas exchange. Moreover, dysfunction of mucociliary clearance, associated with reduced bronchial secretion clearance, promotes bacterial colonization, which predisposes patients to recurrent respiratory infections and exacerbations of COPD. Hypertonic saline (HS) has shown a beneficial impact on the rheological properties of sputum and enhances mucociliary clearance. A synergistic clinical effect is observed when HS is combined with hyaluronic acid.

Aim: to assess the effects of a combined inhalation therapy comprising 7% hypertonic saline (NaCl) and 0.1% sodium hyaluronate on the severity and productive nature of cough in COPD patients, as well as its safety profile in clinical practice.

Materials and Methods: a total of 50 patients with COPD classified as GOLD stages II–III, receiving basic therapy in accordance with clinical guidelines, were examined during the remission phase and monitored over a 10-day period. The cohort was divided into two groups of 25 participants each. In the main group, patients received, in addition to their standard therapy, a combination treatment of 7% hypertonic saline and 0.1% sodium hyaluronate administered via nebulizer inhalation twice daily for 10 days. The control group continued with standard therapy alone and did not receive the combined drug. Outcome measures included assessments of cough severity (utilizing a cough severity scale, dyspnea scale, cough and sputum scale), clinical and biochemical blood parameters, ECG, and spirometry.

Results: the main group demonstrated a statistically significant reduction in cough intensity — from 2.5±0.24 to 1.2±0.54 points — as well as a decrease in sputum volume, measured at 2.3±0.84 to 1.4±0.65 points. No serious adverse events were reported in either group.

Conclusion: the combination of 7% hypertonic saline and 0.1% sodium hyaluronate improves sputum clearance and reduces cough severity in patients with COPD. The therapy was well-tolerated, exhibiting a favorable safety profile with no clinically significant adverse events.

Keywords: COPD, remission, cough, mucociliary clearance, hypertensive solution, hyaluronic acid.

For citation: Kuzubova N.A., Titova O.N., Sklyarova D.B. Enhancing approaches to the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). RMJ. 2025;1:23–26. DOI: 10.32364/2225-2282-2025-1-5

Для цитирования

Кузубова Н.А., Титова О.Н., Склярова Д.Б. Совершенствование подходов к лечению пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. РМЖ. 2025;1:23-26. DOI: 10.32364/2225-2282-2025-1-5.

Введение

Заболеваемость и смертность, связанные с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), растут во всем мире^{^[1]}. Обострения ХОБЛ могут возникать более чем у 90% пациентов с ХОБЛ и часто требуют госпитализации, увеличивая экономические затраты на лечение таких пациентов^{^[2]}. Долгосрочный прогноз после госпитализации по поводу обострения ХОБЛ неблагоприятный, при этом уровень смертности в течение 5 лет составляет около 50% [1]. Клиническое течение ХОБЛ сопровождается затруднением эвакуации мокроты, что увеличивает риск присоединения вторичной инфекции2 [2]. Персистирующее воспаление, бронхиальная обструкция способствуют прогредиентному нарушению мукоцилиарного клиренса (МК) [3]. Мукоцилиарная система является одной из первых линий защиты дыхательных путей [4]. Нарушения МК в свою очередь предрасполагают к увеличению риска развития обострения заболевания, замыкая тем самым порочный круг. Эффективность МК в значительной степени зависит от адекватной гидратации слизи. С этой целью и для ускорения МК обычно используются ингаляционные гиперосмотические растворы [5]. Вдыхаемый гипертонический раствор (ГР) вызывает осмотический приток воды, улучшая гидратацию поверхности дыхательных путей. В настоящее время используются 3%, 6% и 7% растворы ГР [5]. С 2023 г. ГР включен в комплексную терапию ХОБЛ согласно рекомендациям GOLD 20232.

Чтобы минимизировать раздражающее действие ГР, в ряде случаев приводящее к появлению кашля и развитию бронхоспазма, в состав ГР была введена гиалуроновая кислота (ГК) [6]. ГК — это гликозаминогликан, который содержится во внеклеточном матриксе, в том числе в легких, и обладает рядом свойств, которые делают его привлекательным кандидатом в качестве терапевтического средства при ХОБЛ [7]. ГК является очень гидрофильной молекулой [8] и уже несколько лет используется в качестве средства для увлажнения и уменьшения гиперреактивности дыхательных путей. Кроме того, ГК обладает мощными противовоспалительными свойствами, уменьшает повреждение эпителия легких [9, 10]. Продемонстрированы эффект ГК в разрушении биопленок, а также бактериостатическая активность в отношении основных патогенов дыхательных путей (Moraxella catarrhalis, Haemophylus influenzae) [9].

В физиологических условиях ГК обнаруживается в высоких концентрациях в соединительнотканном матриксе легких и на поверхности эпителия дыхательных путей [8].

Молекулы ГК разной молекулярной массы (ММ) оказывают следующее действие на клеточное поведение: цепи с ММ 400–10 000 стимулируют ангиогенез, с ММ 50 000–100 000 — активизируют миграцию клеток и их пролиферацию, с ММ>500 000, напротив, подавляют ангиогенез, клеточную миграцию и пролиферацию [9, 11].

При остром воспалении ГК распадается на низкомолекулярные фрагменты, которые обладают выраженными провоспалительными свойствами [12]. Этот процесс пропорционален активности заболевания: уровень ГК в мокроте и крови связан со степенью тяжести ХОБЛ, степенью обструкции, активностью воспаления и выживаемостью пациентов [13]. Полученная информация свидетельствует о том, что дисбаланс между снижением уровня ГК и увеличением количества более мелких фрагментов ГК может быть ассоциирован с прогрессированием хронических заболеваний дыхательных путей. Поэтому экзогенная ГК может восстанавливать концентрацию высокомолекулярных молекул, ингибировать воспаление, замедлять прогрессирование заболевания [12].

Показано положительное влияние применения ГК на объем форсированного выдоха в 1-ю секунду (ОФВ1) и остаточный объем легких, а также на сроки среднего пребывания в стационаре при обострении ХОБЛ [14].

В исследовании F. Galdi et al. [15] продемонстрировано влияние ГК на сокращение продолжительности периода терапии острой дыхательной недостаточности и потребности в неинвазивной вентиляции легких у пациентов при обострении ХОБЛ. Исследования на животных моделях c воспалительными заболеваниями легких и у пациентов с астмой предполагают потенциальную роль высокомолекулярной ГК в лечении заболеваний дыхательных путей, включая уменьшение воспалительной гиперреактивности, снижение экспрессии провоспалительных цитокинов и защиту от острых воспалительных реакций, вызванных повреждением легких в экспериментальных работах [16, 17].

Один из возможных механизмов заключается в том, что высокомолекулярная ГК способствует регуляторной активности Т-клеток и подавлению приобретенного иммунитета [18, 19].

Высокомолекулярная ГК также оказывает стабилизирующее действие на миоциты дыхательных путей и предотвращает реполяризацию и сокращение, опосредованное потоком ионов кальция [20].

В экспериментальных исследованиях было показано влияние ГК на предотвращение повреждений, опосредованных эластазой, при эмфиземе легких [21].

В настоящее время комбинированные препараты ГК и ГР все более активно используются пациентами с ХОБЛ, однако исследования их применения в условиях реальной клинической практики пока единичны.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения комбинированного препарата 7% ГР хлорида натрия (NaCl) и 0,1% гиалуроната натрия у пациентов с ХОБЛ.

Материал и методы

В исследование было включено 50 больных ХОБЛ GOLD II–III в период ремиссии, обратившихся на плановую консультацию в Экспертный центр по профилю «Пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2». Все пациенты получали двойную бронхолитическую терапию (тиотропия бромид /олодотерол 2,5+2,5 мкг 2 ингаляции 1 р/день, или гликопиррония бромид / индакатерол 50+110 мкг 1 ингаляция 1 р/день, или вилантерол / умеклидиния бромид 22+55 мкг 1 ингаляция 1 р/день) в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ХОБЛ1.

Критерии невключения: пациенты, перенесшие в течение 6 мес. до исследования острый инфаркт миокарда или эпизод нестабильной стенокардии; нарушения ритма в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность III–IV, аллергический ринит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, патология верхних дыхательных путей, провоцирующая появление кашля (постназальный затек, фарингит, ларингит, синусит).

Все пациенты подписали информированное согласие перед включением в исследование.

Больные были разделены на 2 группы по 25 человек. Пациенты основной группы в дополнение к двойной бронхолитической терапии амбулаторно получали комбинированное средство 7% ГР NaCl и 0,1% гиалуроната натрия (Ингасалин® форте) в виде ингаляций через небулайзер 2 р/день в течение 10 дней. Пациенты контрольной группы получали только базовую терапию.

Высокая противовоспалительная активность препарата 7% ГР NaCl и 0,1% гиалуроната натрия обусловлена включенной в его состав высокомолекулярной ГК массой >1 млн Да [22].

Исходно и через 10 дней применения препарата пациенты заполняли следующие вопросники: mMRC (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale), САТ-тест, вопрос-ник, предложенный J. Beier et al. (2013) [23]. Вопросник J. Beier et al. (2013) включал в себя средний балл оценки интенсивности кашля, количества мокроты, выраженности дистантных хрипов и одышки после пробуждения (0 баллов — отсутствие симптома, 4 балла — сильно выраженный симптом).

Для оценки безопасности использования препарата выполняли следующие исследования: клинический и биохимический анализы крови (АЛТ, АСТ, глюкоза, билирубин, креатинин), электрокардиографию (ЭКГ).

Статистическую обработку проводили с использованием стандартного пакета прикладного статистического анализа Statistica for Windows 7.0. Для проверки показателей на нормальность распределения использовали критерий Шапиро — Уилка. Показатели представлены как среднее и стандартное отклонение (M±SD). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Группы статистически значимо не различались по возрасту, полу, стажу курения и показателю ОФВ1. Все обследованные пациенты предъявляли жалобы на одышку, а также продуктивный кашель (табл. 1, 2).

Таблица 1. Клинико-функциональная характеристика пациентов

Таблица 2. Динамика клинических параметров у больных ХОБЛ

Через 10 дней у пациентов проводилась повторная оценка выраженности респираторных симптомов по использованным при включении в исследование шкалам и показателей спирометрии.

У пациентов основной группы отмечалось снижение интенсивности кашля и количества мокроты (см. рисунок). Кроме того, была выявлена тенденция к уменьшению одышки и улучшению качества жизни. Следует отметить, что симптомы оценивались непосредственно после пробуждения, что особенно важно для пациентов с ХОБЛ, так как именно утренние симптомы в максимальной степени влияют на качество жизни. Среди пациентов контрольной группы достоверных изменений не было обнаружено (см. табл. 2). Добавление к терапии препаратов, усиливающих гидратацию слизи, способствует отхождению мокроты, приводя к уменьшению выраженности респираторных симптомов, продемонстрированное пациентами основной группы.

Рисунок. Влияние комбинированного средства 7% ГР NaCl и 0,1% гиалуроната натрия на основные симптомы после пробуждения

В клиническом и биохимическом анализах крови и по данным ЭКГ за период наблюдения не выявлено значимых отклонений.

У пациентов основной группы на фоне применения исследуемого препарата серьезных нежелательных явлений выявлено не было. Двоих (8%) пациентов беспокоило ощущение соленого вкуса. Обычное полоскание горла водой после ингаляции полностью устраняло вышеуказанное нежелательное явление.

Заключение

Использование комбинированного препарата 7% ГР NaCl и 0,1% гиалуроната натрия (Ингасалин® форте) в дополнение к базовой терапии у пациентов с ХОБЛ способствует статистически значимому уменьшению интенсивности кашля и улучшению отхождения мокроты, хорошо переносится и не сопровождается клинически значимыми нежелательными явлениями, что в целом обусловливает уменьшение выраженности одышки и улучшение качества жизни.

¹Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. 2023. (Электронный ресурс.) https://spulmo.ru/upload/kr/HOBL_2023_draft.pdf (дата обращения: 23.01.2025).

²Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2024 Report. (Electronic resource.). URL: goldcopd.org/2024-gold-report/ (access date: 23.01.2025).

1. Shafuddin E., Fairweather S.M., Chang C.L. et al. Cardiac biomarkers and long-term outcomes of exacerbations of COPD: a long-term follow-up of two cohorts. ERJ Open Res. 2021;22;7(1):00531–2020. DOI: 10.1183/23120541.00531-2020
2. Bhowmik A., Chahal K., Austin G., Chakravorty I. Improving mucociliary clearance in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2009;103(4):496–502. DOI: 10.1016/j.rmed.2008.10.014
3. Симонова О.И., Горинова Ю.В. Новая форма гипертонического раствора для небулайзерной терапии. Вопросы современной педиатрии. 2016;15(6):631–634. [Simonova O.I., Gorinova Yu.V. New Form of Hypertonic Solution for Nebulization Therapy. Current Pediatrics. 2016;15(6):631–634 (in Russ.)]. DOI: 10.15690/vsp.v15i6.1662
4. Pérez B.F., Méndez G.A., Lagos R.A., Vargas M.S.L [Mucociliary clearance system in lung defense]. Rev Med Chil. 2014;142(5):606–615 (in Spanish). DOI: 10.4067/S0034-98872014000500009
5. Симонова О.И., Горинова Ю.В., Бакрадзе М.Д. Эффективность ингаляций гипертонического раствора у детей с бронхитами и бронхиолитами. Вопросы современной педиатрии. 2014;13(4):33–39. [Simonova O.I., Gorinova Yu.V., Bakradze M.D. Efficiency of hypertonic solution inhalation in children with bronchitis and bronchiolitis. Current Pediatrics. 2014;13(4):33–39 (in Russ.)]. DOI: 10.15690/vsp.v13i4.1082
6. Ros M., Casciaro R., Lucca F. et al. Hyaluronic acid improves the tolerability of hypertonic saline in the chronic treatment of cystic fibrosis patients: a multicenter, randomized, controlled clinical trial. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014;27(2):133–137. DOI: 10.1089/jamp.2012.1034
7. Buonpensiero P., De Gregorio F., Sepe A. et al. Hyaluronic acid improves "pleasantness" and tolerability of nebulized hypertonic saline in a cohort of patients with cystic fibrosis. Adv Ther. 2010;27(11):870–878. DOI: 10.1007/s12325-010-0076-8
8. Turino G.M., Cantor J.O. Hyaluronan in respiratory injury and repair. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(9):1169–1175. DOI: 10.1164/rccm.200205-449PP
9. Garantziotis S., Brezina M., Castelnuovo P., Drago L. The role of hyaluronan in the pathobiology and treatment of respiratory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016;310(9):L785–795. DOI: 10.1152/ajplung.00168.2015
10. Cantor J.O., Shteyngart B., Cerreta J.M., Liu M. The effect of hyaluronan on elastic fiber injury in vitro and elastase-induced airspace enlargement in vivo. Proc Soc Exp Biol Med. 2000;225(1):65–71. DOI: 10.1046/j.1525-1373.2000.22508.x
11. Сигаева Н.Н., Колесов С.В., Назаров П.В., Вильданова Р.Р. Химическая модификация гиалуроновой кислоты и ее применение в медицине. Вестник Башкирского университета. 2012;17(3):1220–1241. [Sigaeva N.N., Kolesov S.V., Nazarov P.V., Vildanova R.R. Chemical modification of hyaluronic acid and its use in medicine. Bulletin of the Bashkir University. 2012;17(3):1220–1241 (in Russ.)].
12. Cantor J.O., Cerreta J.M., Ochoa M. et al. Aerosolized hyaluronan limits airspace enlargement in a mouse model of cigarette smoke-induced pulmonary emphysema. Exp Lung Res. 2005;31:417–430. DOI: 10.1080/01902140590918669
13. Papakonstantinou E., Roth M., Klagas I. et al. COPD exacerbations are associated with proinflammatory degradation of hyaluronic acid. Chest. 2015;148:1497–1507. DOI: 10.1378/chest.15-0153
14. Allegra L., Della Patrona S., Petrigni G. Hyaluronic acid: perspectives in lung diseases. Handb Exp Pharmacol. 2012;(207):385–401. DOI: 10.1007/978-3-642-23056-1_17
15. Galdi F., Pedone C., McGee C.A. et al. Inhaled high molecular weight hyaluronan ameliorates respiratory failure in acute COPD exacerbation: a pilot study. Respir Res. 2021;22(1):30. DOI: 10.1186/s12931-020-01610-x
16. Jiang D., Liang J., Fan J. et al. Regulation of lung injury and repair by Toll-like receptors and hyaluronan. Nat Med. 2005;11:1173–1179. DOI: 10.1038/nm1315
17. Petrigni G., Allegra L. Aerosolised hyaluronic acid prevents exercise-induced bronchoconstriction, suggesting novel hypotheses on the correction of matrix defects in asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19:166–171. DOI: 10.1016/j.pupt.2005.03.002
18. Bollyky P.L., Falk B.A., Wu R.P. et al. Intact extracellular matrix and the maintenance of immune tolerance: high molecular weight hyaluronan promotes persistence of induced CD4+ CD25+ regulatory T cells. J Leukoc Biol. 2009;86:567–572. DOI: 10.1189/jlb.0109001
19. Bollyky P.L., Lord J.D., Masewicz S.A. et al. Cutting edge: high molecular weight hyaluronan promotes the suppressive effects of CD4+ CD25+ regulatory T cells. J Immunol. 2007;179:744–747. DOI: 10.4049/jimmunol.179.2.744
20. Lazrak A., Creighton J.R., Yu Z. et al. Hyaluronan mediates airway hyperresponsiveness in oxidative lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308:L891–L903. DOI: 10.1152/ajplung.00377.2014
21. Cantor J.O., Cerreta J.M., Armand G., Turino G.M. Aerosolized hyaluronic acid decreases alveolar injury induced by human neutrophil elastase. Proc Soc Exp Biol Med. 1998;217:471–475. DOI: 10.3181/00379727-217-44260
22. Кондратьева Е.И., Воронкова А.Ю., Каширская Н.Ю. и др. Российский регистр пациентов с муковисцидозом: уроки и перспективы. Пульмонология. 2023;33(2):171–181. [Kondratyeva E.I., Voronkova A.Yu., Kashirskaya N.Yu. et al. Russian registry of patients with cystic fibrosis: lessons and perspectives. Pulmonologiya. 2023;33(2):171–181 (in Russ.)]. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-2-171-181
23. Beier J., Kirsten A.M., Mróz R. et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6-week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD. 2013;10(4):511–522. DOI: 10.3109/15412555.2013.814626