Пегаптаниб (макуген) представляет собой пегилированный, модифицированный олигонуклеотид (аптамер), обладающий высоким сродством к внеклеточному изомеру VEGF165, подавляющий его активность. Аптамеры – синтетические одноцепочечные рибо- или дезоксирибоолигонуклеотиды длиной 30–100 нуклеотидов, обладающие способностью распознавать и связывать определенные молекулы лиганда с высокой степенью сродства и специфичностью. Аптамеры получают с помощью селекции in vitro. Они являются функциональными аналогами моноклональных антител, но, в отличие от последних, более стабильны, имеют более широкий спектр действия, малоиммуногенны и менее дорогостоящи.
Пегаптаниб является селективным препаратом, воздействующим именно на изоформу VEGF165, которая считается наиболее ответственной за процесс глазной неоваскуляризации. Благодаря избирательному действию препарата планировалось минимизировать побочные эффекты анти-VEGF терапии, как, например, влияние на сосудистую стенку здоровых кровеносных сосудов.
Пегаптаниб натрия стал первым анти-VEGF препаратом, одобренным для лечения заболеваний глаз у человека в декабре 2004 г. Основным клиническим испытанием, на основании результатов которого пегаптаниб был рекомендован для клинического применения, стало исследование VISION. Это было рандомизированное двойное слепое клиническое исследования с участием в общей сложности 1208 пациентов, которые получали инъекции пегаптаниба натрия (0,3, 1,0 или 3,0 мг) или симуляцию инъекции (плацебо) каждые 6 нед. в течение 48 нед. [1]. В исследование включали пациентов 50 лет и старше, имевших субфовеальную хориоидальную неоваскуляризацию (ХНВ) вследствие ВМД и остроту зрения исследуемого глаза (ОЗ) от 20/40 до 20/320. Результаты исследования VISION позволили установить, что в группе пациентов с влажной ВМД с различными ангиографическими формами заболевания, получавших пегаптаниб, 6% показали достоверное улучшение зрения по сравнению с 2% пациентов в группе плацебо. По окончании 1-го года исследование продлили еще на 48 нед. После этого времени ОЗ сохранялась на исходном уровне достоверно чаще при продолжении терапии пегаптанибом в дозе 0,3 мг по сравнению с ОЗ у пациентов, лечение которых было прекращено. Таким образом, это исследование показало целесообразность продолжения терапии пегаптанибом у пациентов со влажной неоваскулярной ВМД и после годичного курса лечения. Появление новых, более эффективных, препаратов привело к тому, что макуген почти перестал использоваться.
Бевацизумаб (авастин) – гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывает все изоформы VEGF и нейтрализует его. Препарат блокирует связывание фактора роста с его рецепторами 1 и 2 типа (VEGFR1 и VEGFR2) на поверхности эндотелиальных клеток. Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые, собственно, и связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.
Первоначально препарат был разработан и применяется до сих пор в онкологии в виде внутривенных инъекций. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования опухоли и снижению микрососудистой проницаемости при различных онкологических состояниях, включая рак ободочной кишки, молочной железы и т. д. В 2005 г. американские исследователи Rosenfeld и Puliafito сообщили о первом опыте применения бевацизумаба у пациентов с экссудативной формой ВМД и прогрессирующим ухудшением зрения, несмотря на предшествующую фотодинамическую терапию (ФДТ) или лечение макугеном. После 2–3-кратного внутривенного введения препарата были отмечены достоверное повышение ОЗ и уменьшение толщины сетчатки в макуле. Однако при системном введении бевацизумаба существует риск побочных эффектов, описанных при применении этого препарата у онкологических больных: повышение артериального давления, носовые кровотечения, протеинурия и риск тромбоэмболии. Поэтому было предложено вводить бевацизумаб в стекловидное тело с целью минимизировать его системное действие и максимально приблизить лекарство к ткани-мишени – ХНВ. Инъекция бевацизумаба в полость стекловидного тела сводит на нет риск системных побочных эффектов, поскольку вводимая доза 1,25 мг в 400–500 раз меньше той, что используется для внутривенного введения. Тем не менее этого вполне достаточно, чтобы обеспечить высокую концентрацию лекарственного препарата в месте его действия.
Некоторое время эффективность интравитреального введения бевацизумаба ставилась под сомнение. Поскольку молекулярная масса препарата примерно в 3 раза больше, чем масса пегаптаниба и ранибизумаба, считалось, что теоретически он не способен проходить сквозь сетчатку. Однако более поздние результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что бевацизумаб, введенный в полость стекловидного тела, также может проникать через все слои сетчатки. Согласно инструкции фирмы-производителя, препарат не предназначен для интравитреального введения. Тем не менее именно он на сегодняшний день является самым распространенным блокатором ангиогенеза и широко применяется во всем мире для лечения самых разных сосудистых и пролиферативных заболеваний глаза. По данным опроса, проведенного в 2013 г. Американским обществом ретинальных специалистов (ASRS), 61% практикующих в этой области врачей в США и 42% в других странах применяют бевацизумаб в качестве основного препарата для лечения неоваскулярной ВМД (ASRS, 2014). Таким образом, его можно считать сложившимся стандартом лечения этого заболевания.
Ранибизумаб (луцентис) является человеческим моноклональным фрагментом антител к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) и экспрессируется рекомбинантным штаммом Escherichia coli.
Ранибизумаб, как и все применяемые в настоящее время блокаторы ангиогенеза, вводится в глаз в виде инъекции в стекловидное тело через pars plana. Препарат избирательно связывается с изоформами VEGF-А (VEGF110, VEGF121, VEGF165) и предотвращает взаимодействие фактора роста с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит к подавлению нео-васкуляризации и пролиферации сосудов, а также уменьшает опосредованную VEGF проницаемость сосудов [2].
В настоящее время ранибизумаб является, по сути, наиболее изученным анти-VEGF препаратом. Его эффективность и безопасность при ВМД первоначально проверены в 3 базовых двойных слепых рандомизированных контролируемых 2-годичных исследованиях: MARINA, ANCHOR и PIER. Всего в них было включено 1323 пациента. Ранибизумаб вводился в виде инъекций в стекловидное тело по 0,3 либо 0,5 мг 1 р./мес. на протяжении всего периода наблюдения. Препарат заметно улучшал зрение у пациентов с субфовеальными нарушениями при нео-васкулярной ВМД. Достигнутое преимущество в ОЗ по сравнению с группой плацебо сохранялось и через 24 мес. лечения [2, 3].
Ранибизумаб стал первым лекарственным препаратом из группы блокаторов ангиогенеза, лечение которым приводит не только к замедлению прогрессирующего снижения центрального зрения, но и к частичному восстановлению ОЗ. Так, в исследовании MARINA повышение ОЗ произошло в зависимости от дозы препарата у 25–40% пациентов, его стабилизация – у 95% (рис. 1). На протяжении периода наблюдения в этом исследовании (24 мес.) ОЗ в группе плацебо ухудшилась на 14 букв по таблице EDTRS, в то время как у пациентов, получавших ежемесячные интравитреальные инъекции ранибизумаба, ОЗ, напротив, улучшилась на 6 букв.
При сравнении эффективности применения ранибизумаба и другого, в то время популярного, метода лечения ХНВ – ФДТ были убедительно доказаны преимущества лекарственной терапии (рис. 2). ОЗ у пациентов, получавших ранибизумаб, в зависимости от дозы улучшилась в среднем на 8,1 и 10,7 буквы и оставалась стабильной на протяжении периода лечения. При применении ФДТ с вертепорфирином ОЗ за это время ухудшилась на 9,8 буквы [4]. Параллельно с улучшением зрения в группе больных, получавших ранибизумаб, происходило и уменьшение толщины макулы. Оба исследования (как MARINA, так и ANCOR) показали хорошую переносимость и высокую степень безопасности препарата. Не было выявлено достоверной разницы в количестве как глазных, так и общесоматических нежелательных явлений между пациентами, получавшими ранибизумаб, и группами плацебо и ФДТ. Луцентис показал себя намного более эффективным препаратом, чем макуген. На основании положительных результатов клинических исследований в июне 2006 г. ранибизумаб был утвержден в США как препарат для лечения ХНВ, связанной с ВМД. В 2008 г. он был сертифицирован и в Российской Федерации.
Для дальнейшего изучения воздействия ранибизумаба на структуры глаза и организм в целом пациенты, наблюдавшиеся в 24-месячных исследованиях MARINA, ANCHOR и FOKUS, были включены в следующее, продленное еще на 2 года (до 4 лет) исследование HORIZON [5]. Участники были разделены на 3 группы: в 1-ю вошли пациенты, получавшие ранибизумаб с самого начала на протяжении 2 лет (600 чел.), во 2-ю – пациенты, ранее получавшие ФДТ или фиктивные инъекции (190 чел.), и, наконец, в 3-ю – не леченные ранее больные (63 чел.). К удивлению, через 2 года было отмечено постепенное снижение высоких результатов, достигнутых в предыдущие 2 года. Зрение пациентов, несмотря на лечение, стало постепенно ухудшаться, и такая тенденция продолжилась и в дальнейшем, что было зафиксировано в следующем продленном исследовании SEVEN UP.
Для оценки долгосрочных результатов (от 7 до 8 лет) после начала интенсивной терапии ранибизумабом экссудативной ВМД анализировали состояние 75 пациентов, которые ранее принимали участие в программах MARINA, ANCНOR и HORIZON. Максимальная продолжительность наблюдения составила 7–8 лет (диапазон 6,3–8,5 года) после начала инъекций в исследованиях MARINA и ANCНOR [6]. Примерно через 7 лет после начала лечения ранибизумабом в начальных исследованиях MARINA и ANCНOR одна треть пациентов продемонстрировали хорошие визуальные результаты, в то время как другая треть имела плохие результаты. По сравнению с исходным, состояние почти половины глаз было стабильным, в то время как ОЗ у одной трети пациентов ухудшилась на 15 букв и более. Оценивая полученные данные, следует помнить, что без лечения ранибизумабом ОЗ ухудшается в среднем на 15 букв за 2 года. Таким образом, терапия ранибизумабом хотя и не может вылечить заболевание, позволяет сохранить зрительные функции пациентов с влажной ВМД на максимально большой период.
Многие годы большое количество препаратов в офтальмологии применяется не по прямому назначению. Ни у кого не вызывает вопросов нанесение митомицина С на поверхность глаза в хирургии глаукомы, введение антибиотиков в переднюю камеру глаза после удаления катаракты, интравитреальные инъекции кеналога и т. д. Применение же интравитреально авастина сразу стало предметом многочисленных обсуждений, решительных запретов и столь же решительных нарушений этих запретов. По общему убеждению, препарат является эффективным и, что немаловажно, доступным. В конце концов во многих странах он был разрешен к применению, как правило, в том случае, если пациент финансово не может себе позволить лечение официальным препаратом. Согласно данным Национального института глаза (США), ежегодно более 250 тыс. американцев по поводу возрастной макулодистрофии получают off-label aвастин.
Так где же истина? Насколько эффективен и безопасен бевацизумаб, в т. ч. по отношению к его конкуренту ранибизумабу? Ответить на этот вопрос были призваны проведенные в последние годы прямые сравнительные исследования Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) в США и Inhibition of VEGF in Age-related Choroidal Neovascularisation (IVAN) в Великобритании.
Дизайн обоих исследований был очень похож. В них были включены пациенты старше 50 лет с ранее не леченной влажной ВМД. Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от вводимого препарата (ранибизумаб или бевацизумаб) и режима введения (ежемесячное или по потребности (pro renata – PRN) с ежемесячным контролем). Следует отметить, что если исследование CATT в группе PRN начиналось с 3 «загрузочных» ежемесячных инъекций, то в исследовании IVAN их не было.
Результаты обоих исследований показали похожие результаты ОЗ у больных с экссудативной ВМД, независимо от того, получают они интравитреально ранибизумаб или бевацизумаб. В исследовании CATT среднее увеличение ОЗ по сравнению с исходным было:
8,8 буквы – ранибизумаб ежемесячно;
7,8 буквы – бевацизумаб ежемесячно;
6,7 буквы – ранибизумаб PRN;
5,0 буквы – бевацизумаб PRN.
Средняя ОЗ в конце исследования была близкой во всех 4 группах (рис. 3).
При анализе морфологических данных через 2 года исследования CATT элиминация интра- и субретинальной жидкости по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) происходила по-разному в разных группах больных, и отличия были весьма существенными. Полное отсутствие жидкости наблюдалось у 45,5% пациентов в группе ежемесячных инъекций ранибизумаба (лучший результат) и всего у 13,9% в группе бевацизумаба PRN (худший результат). В то же время при ежемесячном режиме инъекций гораздо чаще развивалось такое серьезное осложнение, как географическая атрофия, и ее уровень был выше в случае применения ранибизумаба [7]. Пациентам, получавшим PRN бевацизумаб, потребовалось в среднем 14,1 инъекции против 12,6 инъекции ранибизумаба в аналогичном режиме (p = 0,01).
В исследовании IVAN не было выявлено зависимости изменений морфологии макулы от вида применяемого препарата [8].
Данные системной безопасности 1-го года исследования САТТ показали, что уровень смертности, инфарктов миокарда и инсультов среди пациентов, получавших бевацизумаб, был несколько выше, однако к концу 2-го года разница уменьшилась. Общий уровень смертности пациентов между 1-м и 2-м годом составил 1,5% и 2,8% при приеме луцентиса, а при приеме авастина – 2,6% и 2,9% (в 1-й и 2-й годы соответственно). Видно, что во 2-й год существенной разницы уже не было. Явления тромбоза встречались у пациентов, принимавших луцентис на протяжении и 1-го, и 2-го года, в 2,2% случаев, у принимавших авастин – в 2,4% случаев в 1-й год и в 1,7% – во 2-й. Инсульты отмечались у 0,8% пациентов, получавших луцентис в 1-й год лечения, и у 1,2% – во 2-й год, при приеме авастина – у 1,2% в течение как 1-го, так и 2-го года лечения.
После 1-го и 2-го года исследования IVAN не было выявлено статистически значимой зависимости между применяемыми препаратами и серьезными системными побочными эффектами, хотя такие явления были чаще среди больных, леченных бевацизумабом. В то же время артериальные тромбозы и остановка сердца случались чаще при лечении ранибизумабом, и эта разница была статистически достоверна.
Таким образом, оба препарата – и бевацизумаб, и ранибизумаб – показали примерно равную эффективность в отношении поддержания ОЗ больных влажной ВМД. Для бевацизумаба требуется немного больше инъекций в режиме pro renata, и несколько выше риск системных осложнений в течение 1-го года лечения. В то же время ранибизумаб чаще приводит к географической атрофии макулы.
Афлиберцепт (айлиа) – это гибридный белок, состоящий из частей внеклеточных доменов рецепторов VEGF человека 1-го и 2-го типов, слитых с Fc-фрагментом человеческого IgG1, производимый в клетках K1 яичника китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Афлиберцепт действует как растворимый рецепторный белок-ловушка, связывающийся не только с VEGF-A, но и с плацентарным фактором роста (PIGF) с более высокой степенью сродства, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, ингибирующий связывание и активацию этих нативных рецепторов VEGF.
Безопасность и эффективность афлиберцепта были оценены в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях VIEW1 и VIEW2 у пациентов с влажной ВМД [9]. Все пациенты в них были разделены на 4 группы:
1) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 8 нед. после 3 предварительных ежемесячных доз с ежемесячным контролем;
2) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 нед.;
3) афлиберцепт в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.;
4) ранибизумаб в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.
В конце исследований ОЗ сохранилась приблизительно у 95% пациентов, принимавших афлиберцепт 1 раз в 2 мес., и у 94% принимавших ежемесячно ранибизумаб. Было показано, что лечение афлиберцептом не уступает и клинически эквивалентно лечению ранибизумабом (рис. 4).
Оба препарата показали достаточно высокий уровень безопасности в исследованиях. Возникновение серьезных глазных побочных эффектов было сбалансировано по всем 4 группам. Частота серьезных неблагоприятных реакций, связанных с процедурой инъекции у афлиберцепта, составила менее 1 на 1000 интравитреальных инъекций. Эти реакции включали в себя эндофтальмит, травматическую катаракту и кратковременное повышение внутриглазного давления (ВГД). Наиболее частыми неблагоприятными реакциями, отмечавшимися не менее чем у 5% пациентов, получавших препарат, были конъюнктивальное кровоизлияние (26,7%), боль в глазу (10,3%), отслойка стекловидного тела (8,4%), катаракта (7,9%), летающие «мушки» (7,6%) и повышение ВГД (7,2%).
В течение 2 лет пациенты, которым вводили 2 мг афлиберцепта каждые 4 нед., получили в среднем 16 инъекций, в т. ч. 4,2 в течение 2 года, когда инъекции выполнялись в режиме PRN. В группе ранибизумаба пациенты получили 16,5 инъекции (4,7 в течение 2-го года).
В целом исследования показывают, что действие афлиберцепта аналогично действию ранибизумаба и достаточно эффективно в лечении влажной ВМД. Он хорошо снижает накопление жидкости в сетчатке, улучшает ОЗ и удерживает это улучшение на достаточно длинном временном промежутке. Афлиберцепт хорошо переносится пациентами. Осложнения, возникающие в процессе лечения, примерно аналогичны нежелательным явлениям, возникающим при лечении другими анти-VEGF препаратами. Преимуществом препарата является то, что для достижения стабильного эффекта требуется несколько меньшее количество его инъекций.
Конберцепт, подобно афлиберцепту, представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из человеческих внеклеточных доменов VEGFR-1 и VEGFR-2 в сочетании с участком Fc человеческого иммуноглобулина G-1. В дополнение к высокой афинности ко всем изоформам VEGF-A он также связывается с плацентарным фактором роста и VEGF-B. Структурное различие между конберцептом и афлиберцептом заключается в том, что конберцепт содержит еще и 4-й связывающий домен, который, как считают работавшие с ним ученые, имеет важное значение и повышает ассоциацию VEGF с рецептором.
Конберцепт хорошо переносился в клинических испытаниях, обеспечивая улучшение ОЗ, подобно другим анти-VEGF агентам, в то же время, согласно полученным данным, требовал меньшего количества инъекций по сравнению с другими анти-VEGF препаратами. В декабре 2013 г. конберцепт был одобрен в Китае для использования в лечении влажной ВМД. О безопасности конберцепта можно судить по данным рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования AURORA, которое было проведено для изучения его эффективности. Препарат вводился в дозах 0,5 или 2,0 мг ежемесячно или в режиме PRN (после 3 «загрузочных» инъекций). Больных наблюдали в течение 12 мес. Кроме 3 «загрузочных» инъекций в группе лечения PRN до конца года пациентам потребовалось дополнительно только 2 или 3 инъекции. Изменение толщины сетчатки и динамика ОЗ были аналогичны результатам применения других анти-VEGF препаратов. В конце 12-месячного периода группа PRN в исследовании AURORA показала улучшение ОЗ на 13,4 буквы, группа ежемесячных инъекций – на 12,4 буквы.
Наиболее распространенные глазные нежелательные явления, которые отмечались во время лечения, были связаны собственно с инъекцией: транзиторное повышение ВГД, помутнение стекловидного тела, катаракта, конъюнктивальные кровоизлияния и кератит. Никаких системных нежелательных явлений отмечено не было [10].
Дизайн исследования PHOENIX был разработан по аналогии с исследованием эффективности ранибизумаба PIER – 3 ежемесячные инъекции с последующим переходом на ежеквартальный режим введения. Через 12 мес. лечения пациенты показали улучшение ОЗ в среднем на 10 букв, что позволило авторам сделать вывод о более высокой эффективности конберцепта в сравнении с ранибизумабом. Параллельно с функциональными отмечены и положительные анатомические изменения сетчатки в виде резорбции жидкости и нормализации макулы, по данным ОСТ и флюоресцентной ангиографии. В настоящее время препарат нa европейском и американском рынке не присутствует.
Недавно стали появляться сообщения о применении еще одного анти-VEGF препарата как альтернативы афлиберцепту. Зив-афлиберцепт (залтрап) имеет тот же механизм действия, что и афлиберцепт. Зив-афлиберцепт в настоящее время применяется для лечения колоректального рака. Одним из основных различий между 2 препаратами является их осмолярность – у афлиберцепта она несколько меньше.
При оценке безопасности интравитреальных инъекций зив-афлиберцепта у кроликов никаких различий в гистологических или электроретинографических показателях между группами пациентов, получавшими афлиберцепт или зив-aфлиберцепт, обнаружено не было, хотя зив-aфлиберцепт может оказывать определенное влияние на культуру клеток пигментного эпителия сетчатки in vitro в дозах, превышающих клинические [11]. Не выявлено никакого токсического воздействия на сетчатку при введении этих 2 препаратов в стекловидное тело лабораторных кроликов (Diasetal et al., 2014). Исследования не выявили какой-либо разницы в макро- и микропоказателях, включая ОКТ, состояние кровотока и гистологические показатели.
Первые сообщения о применении зив-афлиберцепта являются обнадеживающими, поскольку они предполагают, что возможно применение другого, аналогичного афлиберцепту по эффективности, но гораздо менее дорогого анти-VEGF агента. Возникает ситуация déjà vu – также последние несколько лет сравнивали ранибизумаб и бевацизумаб. Однако в настоящее время не существует достоверных данных об эффективности и безопасности препарата в условиях клинической практики. В ближайшее время такие исследования будут проведены.
В настоящее время существует группа анти-VEGF препаратов, применяемых для лечения влажной ВМД и целого ряда других патологических состояний. Несмотря на некоторую разницу строения их молекул, а также определенные отличия физико-химических характеристик, все препараты как в исследованиях, так и в клинической практике показали близкие эффективность и безопасность. Все они приводят к улучшению зрения в краткосрочной перспективе, уменьшая активность неоваскулярной мембраны и снижая экссудацию. Хотя при применении одних из них требуется большее количество инъекций, при применении других – меньшее, одни несколько чаще вызывают кардиальные нежелательные явления, другие чаще приводят к географической атрофии, в целом количество глазных и общесоматических осложнений при применении этих препаратов также находится приблизительно на одном уровне. Кроме того, в настоящее время важным фактором выбора лекарств становится их доступность. Известно, что off-label препараты намного дешевле официально рекомендованных, и их использование позволяет лечить большее количество пациентов, при этом, что особенно важно, проводя полный длительный курс лечения.
В ближайшее время, с развитием новых технологий, на рынке ожидается появление новых препаратов, возможно, еще более эффективных и безопасных. Каким же препаратом лечить?
Выбор препарата в настоящее время не столь очевиден, как казалось бы. Компромисс следует искать и обсуждать с пациентами, взвешивая эти и другие «за» и «против».
