К вопросу о роли воспалительного старения в развитии возрастной макулярной дегенерации

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Уведомления

Личный
кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

К вопросу о роли воспалительного старения в развитии возрастной макулярной дегенерации

Офтальмология

1677

30 августа 2024

Халатян А.С. 1
Юсеф Ю. 1

ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова», Москва, Россия

Старение сопровождается развитием вялотекущего системного воспаления, называемого «воспалительным старением» (inflamm-ageing), которое характеризуется увеличением уровня провоспалительных цитокинов и сопутствующим снижением количества противовоспалительных цитокинов. Воспалительное старение — процесс, сочетающий хроническое субклиническое воспаление, вызванное экзогенными факторами, и внутренние воспалительные процессы, связанные с прогрессирующей деградацией митохондрий. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — ведущая причина слепоты и нарушений зрения у пациентов старше 60 лет в развитых странах. ВМД характеризуется сложным патогенезом. Как при «сухой», так и при «влажной» форме заболевания воспаление играет центральную роль в дегенеративных процессах. В развитии ВМД участвует несколько провоспалительных стимулов, клеток, медиаторов и метаболических путей. Патогенез ВМД запускается утолщением мембраны Бруха вследствие накопления липидов и белков с образованием субретинальных отложений, известных как друзы. Друзы препятствуют оттоку жидкости из клеток пигментного эпителия сетчатки через мембрану Бруха, что приводит к увеличению метаболической нагрузки на пигментный эпителий сетчатки. Клеточный стресс запускает провоспалительный каскад.

Основная цель настоящего обзора — представить современные знания о роли воспаления при ВМД и обсудить новые возможные терапевтические стратегии.

Ключевые слова: старение, воспаление, возрастная макулярная дегенерация, воспалительное старение, антиангиогенная терапия.

A.S. Khalatyan, Yu. Yusef

M.M. Krasnov Research Institute of Eye Diseases, Moscow, Russian Federation

Aging is often accompanied by systemic inflammation known as ‘inflamm-aging'. This process is characterized by an increase in proinflammatory cytokines and a decrease in anti-inflammatory cytokines. Inflammatory aging is caused by both chronic subclinical inflammation from exogenous factors and intrinsic inflammatory processes associated with progressive mitochondrial degeneration. Age-related macular degeneration (AMD) is the primary cause of blindness and visual impairment in patients over 60 years of age in developed countries. The disease has a complex pathogenesis, with inflammation playing a central role in the degenerative processes in both dry and wet AMD. The development of AMD involves various pro-inflammatory stimuli, cells, mediators, and metabolic pathways. The pathogenesis of AMD begins with the thickening of Bruch's membrane caused by the accumulation of lipids and proteins, resulting in the formation of subretinal deposits called drusen. These deposits impede fluid outflow from retinal pigment epithelium (RPE) cells through Bruch's membrane, leading to an increased metabolic burden on the RPE. This cellular stress triggers a pro-inflammatory cascade.

The purpose of this paper is to examine the current understanding of the role of inflammation in AMD and to explore potential new therapeutic approaches.

Keywords: aging, inflammation, age-related macular degeneration, inflammatory aging, antiangiogenic therapy.

For citation: Khalatyan A.S., Yusef Yu. Role of inflammatory aging in the development of age-related macular degeneration. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2024;24(3):127–132 (in Russ.). DOI: 10.32364/2311-7729-2024-24-3-5.

Для цитирования

Халатян А.С., Юсеф Ю. К вопросу о роли воспалительного старения в развитии возрастной макулярной дегенерации. Клиническая офтальмология. 2024;24(3):127-132. DOI: 10.32364/2311-7729-2024-24-3-5.

Введение

Увеличение продолжительности жизни, наблюдаемое в течение последних нескольких десятилетий, почти полностью объясняется снижением смертности среди людей старше 80 лет. Этот демографический феномен привел к резкому увеличению доли пожилых людей во многих странах. Прогнозируется, что в 2050 г. 20% населения мира будет старше 65 лет [1]. Возрастет нагрузка на систему здравоохранения, особенно в отношении заболеваний, связанных со старением, включая возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), распространенность которой, как ожидается, удвоится в течение следующих двух десятилетий [2].

Возрастная макулярная дегенерация — основная причина необратимой потери центрального зрения у населения в развитых странах. На неэкссудативную форму ВМД приходится приблизительно 85–90% случаев, на неоваскулярную (экссудативную) форму — 10–15% [3]. Неэкссудативная ВМД характеризуется прогрессирующей дисфункцией пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и потерей фоторецепторов. При неоваскулярной ВМД развивается макулярная неоваскуляризация. Воспаление играет основную роль в возникновении и прогрессировании как неоваскулярной, так и неэкссудативной формы ВМД. Основная цель настоящего обзора — представить обновленные данные о роли воспаления в патогенезе ВМД и о возможных терапевтических перспективах.

Концепция воспалительного старения (inflamm-ageing)

Концепция старения — состояния или процесса постепенной деградации с возрастом — была сформулирована Peter Medawar [4] в 1950-х годах. Старение характеризуется постепенным нарастанием уровня повреждения тканей и, как следствие, общим ухудшением функционирования органов [5]. В начале 1960-х годов L. Hayflick и P. Moorhead [6] описали старение на клеточном уровне как состояние необратимого прекращения клеточного деления, когда клетки находятся в конце своей репликативной жизни, но остаются жизнеспособными. Подобно апоптозу и аутофагии, клеточное старение представляет собой последовательный клеточный ответ на внутренние сигналы, включая укорочение теломер, метаболическую и протеостатическую дисфункцию, а также на внешние факторы, такие как повышенный окислительный стресс, вызванный УФ-излучением, курением сигарет или инфекциями, и хронический стресс, вызванный воспалением [7].

Эволюционно заложено, что процесс старения — не результат активного генетического программирования, а следствие накопления клеточных повреждений и снижения способности устранять или восстанавливать эти повреждения [4]. На молекулярном уровне старение проявляется снижением клеточной репликативной способности из-за укорочения теломер и накопления соматических мутаций как в ядерной, так и в митохондриальной ДНК [8, 9].

Подобно другим заболеваниям, связанным с возрастом, ВМД может возникать либо вследствие накопления поздних мутаций в течение жизни, либо как результат естественного отбора в пользу мутаций, повышающих приспособленность молодых организмов, но способствующих высокой скорости старения в старшем возрасте [10]. В эволюционном прошлом воздействие патогенов способствовало предпочтительному отбору генов, кодирующих провоспалительный ответ. Такой отбор повышал шансы на выживание молодого организма, но одновременно увеличивал риск развития дегенеративных заболеваний, в том числе ВМД, с возрастом.

Процессы старения макулы представляют особый интерес, поскольку ее ткани обладают рядом особенностей:

нейросетчатка и ретинальный пигментный эпителий состоят из дифференцированных и непролиферирующих клеток;
ткань сетчатки подвергается воздействию большого количества света, под воздействием которого генерируются активные формы кислорода;
функционирование клеток сетчатки характеризуется высокой метаболической активностью и, как следствие, критически зависит от сосудистой перфузии.

Инфекции и повреждения тканей приводят к развитию классического воспалительного ответа, который характеризуется привлечением лейкоцитов в место повреждения или инфицирования [11]. В то же время небольшое повреждение тканей может вызывать вялотекущий воспалительный ответ, известный как паравоспаление [11]. Этот феномен обусловлен функционированием резидентных макрофагов и может рассматриваться как промежуточное состояние между базальным гомеостазом и классическим воспалительным ответом. Подобно классическому воспалительному ответу, паравоспаление представляет собой физиологический ответ иммунной системы с целью восстановления гомеостаза. Паравоспаление, однако, может стать хроническим, если стресс или дисфункция ткани сохраняются.

Воспалительное старение (inflamm-ageing) обусловлено повышенной активностью врожденного иммунитета с возрастом [12] и служит ярким примером того, как нерегулируемое паравоспаление приводит к развитию возрастных заболеваний. В этом отношении его следует отличать от иммуностарения (immunosenescence), которое, как правило, характеризуется возрастным снижением активности приобретенного иммунитета.

Течение процесса воспалительного старения прогрессирующее, не поддается контролю и не разрешается со временем. Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей α (ФНО-α) и интерлейкин (ИЛ) 4, играют важную роль в прогрессировании хронического воспаления. Повышение уровня периферических цитокинов, таких как ИЛ-1α, ИЛ-15, ИЛ-18 и ФНО-α, характерно для воспалительного старения [13]. Воспаление слабой степени, по-видимому, также участвует в патогенезе ВМД [14, 15].

Двухуровневая модель «воспаление — старение» и связь с ВМД

Причина развития ВМД неизвестна. Во многих исследованиях изучалась роль эпидемиологических и генетических факторов, данных о клиническом течении и лечении, но не было выявлено единственной причины заболевания. В развитии ВМД участвуют множество факторов, включая генетические, воздействие окружающей среды и образа жизни. Какой бы гетерогенной ни была патофизиология ВМД, старение остается наиболее важным фактором риска развития этого заболевания [16]. Многочисленные исследования показали, что воспалительные процессы, включая реакции врожденного иммунитета, активацию микроглии и паравоспаление, происходящие локально в сосудистой оболочке глаза, ретинальном пигментном эпителии (РПЭ) и нейросетчатке, играют ключевую роль в прогрессировании возрастных изменений и способствуют развитию поздних стадий ВМД [17]. Однако остается неясным, как возрастные стохастические повреждения при наличии воспаления низкой степени могут привести к развитию тяжелого заболевания и почему у некоторых пациентов ВМД не прогрессирует до более поздних стадий, в то время как у других прогрессирование происходит относительно быстро и тяжело.

Исследователи проанализировали снимки оптической когерентной томографии 150 пожилых людей без явных заболеваний сетчатки и обнаружили общее истончение слоев сетчатки с утолщением комплекса РПЭ — мембрана Бруха, изменения ретинального и хориоидального кровотока. В одной из работ [18] было показано заметное уменьшение плотности сосудов хориоидеи у пожилых людей по сравнению с молодыми пациентами. Эти возрастные изменения (утолщение комплекса РПЭ — мембрана Бруха и снижение кровотока) потенциально приводят к дальнейшему неконтролируемому накоплению дебриса, что делает глаз более восприимчивым к паравоспалительным процессам.

Роль РПЭ в воспалении изучена более подробно. Установлено, что клетки РПЭ могут продуцировать различные провоспалительные цитокины и хемокины [19]. Также важно отметить, что клетки РПЭ продуцируют сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [20]. Липиды, секретируемые клетками РПЭ, называются «липидоподобными частицами», которые, вероятно, накапливаются с возрастом, способствуя утолщению мембраны Бруха. Этот процесс служит отличительной чертой ранних возрастных изменений, ведущих к накоплению липидов в нейросетчатке, что впоследствии приводит к накоплению дебриса и образованию друз [21]. Причина такого возрастного снижения выведения липидов из мембраны Бруха не установлена, но результаты недавних исследований на мышах указывают на ключевую роль макрофагов в обмене липидов [22]. Кроме того, предстоит выяснить, является ли накопление липидов следствием низкой перфузии и/или гипоксии.

Потеря фоторецепторов с возрастом незначительна и в основном затрагивает колбочки. По мере прогрессирования ВМД до поздних стадий происходит потеря фоторецепторов, особенно палочек [23]. C.A. Curcio et al. [24] предположили, что при ВМД потеря фоторецепторов предшествует потере РПЭ. Это согласуется с выводами J.L. Dunaief et al. [25], которые сообщили о фоторецепторах и клетках РПЭ в стадии апоптоза на границе зоны атрофического поражения при географической атрофии (ГА) — терминальной стадии неэкссудативной ВМД.

В стареющей мембране Бруха накапливаются конечные продукты гликирования (AGE), которые вызывают воспалительную реакцию за счет взаимодействия с рецепторами AGE (RAGE), обнаруженными на эндотелиальных клетках и лейкоцитах [26]. При ВМД степень этих возрастных структурных изменений увеличивается в разы и сопровождается сдвигом биохимических свойств, проявляющимся повышением уровня холестерина и эфиров холестерина, а также выраженным снижением количества антиангиогенных факторов [27]. Комплемент обильно экспрессируется в сосудистой оболочке, а мембраноатакующий комплекс (МАК) расположен именно в сосудистой оболочке, а не в сетчатке или РПЭ [28]. Важно отметить, что у людей с генотипом CFH (фактор комплемента H) уровень МАК высокий, что создает провоспалительую среду в сосудистой оболочке при ВМД [29]. В хориоидее экспрессируются интегрины — молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), которые способствуют увеличению количества воспалительных клеток. Интересно, что такое распределение комплексов МАК и интегринов можно было бы считать положительным явлением в плане «очистки» сетчатки от дебриса. Однако при приближении к критической точке накопления продуктов метаболизма и способности их элиминирования сосудистая оболочка становится провоспалительной средой.

Таким образом, к стохастическому накоплению дебриса (первый уровень двухуровневой гипотезы старения) при ВМД, вероятно, приводят процессы, представляющие сложную взаимосвязь между зрительным циклом и потребностью в постоянном удалении продуктов метаболизма. Таким образом формируется ишемическая провоспалительная среда, что и приводит к развитию заболевания.

В контексте гипотезы о двухуровневой модели старения первый патофизиологический удар при ВМД наносят накопление друз и другие молекулярные повреждения. Друзы частично состоят из дебриса, который можно удалить с помощью контролируемого фагоцитоза или паравоспаления. И сами друзы, и отдельные их компоненты, по-видимому, обладают провоспалительными свойствами [30]. Интенсивность этой воспалительной реакции определяется, вероятно, как врожденными особенностями, так и возрастными изменениями иммунной системы. Было показано, что отдельные компоненты друз активируют комплемент [31]. В случае носительства генома с повышенной активностью системы комплемента либо при возрастном повышении содержания факторов комплемента друзы могут вызвать немедленную активацию системы комплемента, что инициирует воспалительный каскад.

Таким образом, случайное накопление молекулярных повреждений и последующая воспалительная реакция организма на это повреждение составляют компоненты гипотезы двухуровневой модели.

Системное воспаление при ВМД

Классическим маркером вялотекущего воспаления при старении является ИЛ-6. Считают, что повышение содержания ИЛ-6 и ФНО-α участвует в патогенезе ВМД, поскольку оба цитокина способствуют развитию патологических изменений РПЭ. Действие ИЛ-6 при ВМД относительно хорошо изучено. Результаты исследования продемонстрировали, что уровень ИЛ-6 можно использовать в качестве маркера ответа на лечение при ВМД [32]. Кроме того, ИЛ-6 может способствовать апоптозу клеток РПЭ у пациентов с ВМД.

Моноциты экспрессируют различные хемокиновые рецепторы, что способствует ангиогенезу и позволяет предположить, что функция моноцитов у пациентов с неоваскулярной ВМД смещена в сторону более проангиогенного профиля [16]. Так, было показано, что у пациентов с ВМД моноциты продуцируют больше VEGF, чем моноциты здоровых людей [33].

Моноциты и моноцитарно-дифференцированные рекрутированные макрофаги после термической деструкции в сетчатке экспрессируют большое количество CD11 и продуцируют провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-6 и ФНО-α. Показано, что CD11b играет ключевую роль в удалении дебриса в ЦНС, а CD11 участвует в фагоцитозе апоптотических клеток и иммунных комплексов [34]. Обнаружено, что экспрессия CD11 на моноцитах повышена в системном кровотоке у пациентов с неоваскулярной ВМД по сравнению с таковой у здоровых людей [16].

Экспрессия CD56 выше у пациентов с неоваскулярной ВМД. Повышенная экспрессия CD56 у молодых пациентов может указывать на ключевую роль этой молекулы в развитии макулярной неоваскуляризации (МНВ) [35].

Хотя точная функция CD56 остается неясной, было показано, что он взаимодействует с рецептором 1 фактора роста фибробластов (FGFR-1) [35]. FGFR-1 экспрессируется в сетчатке человека, его уровень действительно повышается при механическом или термическом повреждении сетчатки. При пролиферативной диабетической ретинопатии FGFR-1 способствует увеличению продукции VEGF глиальными клетками Мюллера, что приводит к образованию фиброваскулярных сетей. Эти данные свидетельствуют о том, что повышение уровня CD56 может приводить к увеличению продукции FGFR-1, который, в свою очередь, стимулирует выработку VEGF клетками Мюллера [36]. Предположительно FGFRs влияют на экспрессию тенасцина, что указывает на связь экспрессии CD56 с ангиогенезом [37]. Внеклеточный гликопротеин тенасцин был обнаружен в высоких концентрациях в макулярной неоваскулярной мембране у пациентов с ВМД, поэтому можно предположить сложную связь между возрастными изменениями, экспрессией CD56, продукцией FGFR, экспрессией тенасцина и развитием МНВ, что соответствует теории о двухуровневой модели старения [38].

У пациентов с ГА уровни ИЛ-6, рецептора-2 ФНО и С-реактивного белка были достоверно выше, чем у здоровых лиц, и коррелировали со скоростью прогрессирования ГА [39]. В 2018 г. было проведено исследование [40], в котором изучали содержание провоспалительных цитокинов в образцах влаги передней камеры пациентов с неэкссудативной ВМД. Определены высокие концентрации хемокинов CXCL5, CCL11, CCL24, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), ИЛ-4, CCL2, CCL13, фактора торможения миграции макрофагов (MIF), CCL19, CCL17, трансформирующего фактора роста β2 (TGF-β2) и TGF-β3. Повышенный уровень этих цитокинов позволил выдвинуть гипотезу о роли воспаления в патогенезе ВМД, опосредованного Т-лимфоцитами. Позднее было обнаружено, что во влаге передней камеры у пациентов с неоваскулярной ВМД содержание белка Клото снижено, что связано с окислительным стрессом и воспалением [41].

Терапия ВМД и другая сторона воспаления

Хотя стерильное воспаление и эндофтальмит представляют собой редкие осложнения анти-VEGF-терапии, по многим причинам интравитреальные инъекции могут служить потенциальными провоспалительными стимулами. Во-первых, сама процедура является источником преходящего воспаления. Более того, некоторые пациенты могут быть предрасположены к развитию воспалительного ответа на инъекцию из-за наличия аутоантител к лекарственным препаратам вследствие перенесенной глазной или системной инфекции. Иммуногенность анти-VEGF-препаратов зависит от многих факторов, включая размер молекулы, концентрацию и биохимический профиль. Данные ранее проведенных исследований показали, что общая частота внутриглазного воспаления при применении анти-VEGF-препаратов предыдущего поколения составила от 0 до 5% случаев, при этом тяжелые осложнения возникали крайне редко [42]. По этой причине бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт повсеместно считают безопасными препаратами. Зарегистрированная частота внутриглазного воспаления при применении бролуцизумаба была намного выше, чем у препаратов предыдущего поколения (4,4% против 0,3% при применении афлиберцепта в исследованиях HAWK/HARRIER; 11% в исследовании SHIFT; в других отчетах данные варьировали от 4 до 12%) с чрезвычайно высоким риском осложнений, в том числе окклюзионного васкулита сетчатки [43–45]. Международный экспертный комитет разработал рекомендации (протокол A BRAVE SAVE) по минимизации нежелательных явлений, связанных с применением бролуцизумаба для оптимизации отбора и ведения пациентов, получающих этот препарат, уделяя особое внимание тщательной оценке провоспалительного риска [46].

Перспективы лечения ВМД

Как было показано, ангиогенез и воспаление взаимо-связаны, провоспалительные факторы обычно оказывают проангиогенное действие и наоборот [47]. В настоящее время для лечения при патологическом ангиогенезе применяют главным образом ингибиторы VEGF, такие как ранибизумаб, афлиберцепт, бролуцизумаб и конберцепт (CBC). Действие этих препаратов зачастую краткосрочно, и для поддержания терапевтического эффекта требуются частые повторные инъекции. Однако в этом случае возможно развитие ряда побочных эффектов, в том числе воздействие на нормальные сосуды. С учетом взаимосвязи ангиогенеза и воспаления, а также непродолжительного эффекта современных антиангиогенных и противовоспалительных препаратов предложено применение их комбинации. Кроме того, разработана новая система доставки лекарств к месту их воздействия для улучшения биодоступности и увеличения продолжительности действия препарата [48]. В настоящее время разрабатываются альтернативные методы лечения: изучаются и появляются новые препараты с более длительным терапевтическим эффектом, улучшенными профилями безопасности и новые методы доставки антиангиогенных препаратов. Так, одна из эффективных комбинаций препаратов включает конберцепт (CBC) — анти-VEGF-препарат, представляющий собой рекомбинантный белок, одобренный в Китае для лечения неоваскулярной ВМД и диабетического макулярного отека, и MCC950 — низкомолекулярный специфический ингибитор канонической и неканонической активации инфламмасомы NLRP3, проявивший высокую эффективность при лечении воспалительных заболеваний [49].

Однако синергичное введение лекарственных средств в стекловидное тело затруднено, поскольку антиангиогенные и противовоспалительные лекарственные препараты обычно обладают разными физическими и химическими свойствами. Так, конберцепт представляет собой крупномолекулярный препарат (размер молекулы 143 кДа), тогда как молекула MCC — намного меньше по размеру (426 Да). Низкомолекулярные препараты легко выводятся из тканей глаза и обладают короткой продолжительностью действия. J. Sun et al. [48] было предложено применение системы нанокомпозитных препаратов с двумя лекарственными средствами (макромолекулярные — CBC, низкомолекулярные — MCC) с антиангиогенным и противовоспалительным действием [48]. При имплантации этой системы из комплекса CBC-MCC@hMSN(SM) внутрь глаза постепенно высвобождаются молекулы CBC или MCC [48]. Новые синтезированные наночастицы MSN, hMSN(SM) обладают хорошей биосовместимостью и подходят для одновременной доставки CBC и MCC. CBC и MCC последовательно загружаются в систему доставки hMSN(SM) и могут непрерывно высвобождаться в стекловидное тело из комплекса CBC-MCC@hMSN(SM).

Комплексная наноформа CBC-MCC@hMSN(SM) может повышать антиангиогенную и противовоспалительную эффективность при лечении глазных сосудистых заболеваний. Благодаря двойному терапевтическому эффекту применение комбинации антиангиогенных и противовоспалительных препаратов является многообещающим методом терапии глазных сосудистых заболеваний, в частности неоваскулярной ВМД. Эта система обеспечивает устойчивое подавление ангиогенеза и воспалительных реакций, что может стать методом выбора терапии ВМД.

Заключение

Затраты на лечение пациентов, страдающих ВМД, велики, что ложится тяжким бременем на бюджет. Так, в США расходы на лечение и реабилитацию пациентов с ВМД оценивают в 343 млрд долл., из которых 74% — расходы здравоохранения [50].

Для разработки эффективного лечения ВМД необходимо установить ключевые события, определяющие переход от нормального старения к патологическому. Недавние данные демонстрируют, что клеточное старение и аномальная воспалительная реакция взаимосвязаны и, образуя порочный круг, в конечном счете приводят к дегенерации сетчатки.

К сожалению, понимание взаимодействия между сложными физиологическими процессами, происходящими в тканях глаза и иммунной системе в процессе старения, которое станет ключом для эффективного лечения ВМД, — весьма отдаленная перспектива. Концепция двух-уровневой модели «воспаление — старение» открывает путь для будущих исследований.

Сведения об авторах:

Халатян Анаит Суреновна — к.м.н., младший научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова»; 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, корп. А, Б; ORCID iD 0000-0001-6255-5544.

Юсеф Юсеф — д.м.н., профессор, заведующий отделом современных методов лечения в офтальмологии, директор ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова»; 119021,

Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, корп. А, Б; ORCID iD 0000-0003-4043-456X.

Контактная информация: Халатян Анаит Суреновна, e-mail: anaits92@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 08.02.2024.

Поступила после рецензирования 04.03.2024.

Принята в печать 27.03.2024.

About the authors:

Anait S. Khalatyan — C. Sc. (Med.), junior researcher of the Division of Retinal and Optic Nerve Disorders, M.M. Krasnov Research Institute of Eye Diseases; 11A, B, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6255-5544.

Yusef Yusef — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Division of Current Treatment Methods in Ophthalmology, Director, M.M. Krasnov Research Institute of Eye Diseases; 11A, B, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4043-456X.

Contact information: Anait S. Khalatyan, е-mail: anaits92@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 08.02.2024.

Revised 04.03.2024.

Accepted 27.03.2024.

1. Rozing M.P., Durhuus J.A., Krogh Nielsen M. et al. Age-related macular degeneration: A two-level model hypothesis. Prog Retin Eye Res. 2020;76:100825. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2019.100825.
2. Colijn J.M., Buitendijk G.H.S., Prokofyeva E. et al. Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Europe: The Past and the Future. Ophthalmology. 2017;124(12):1753–1763. DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.05.035.
3. Ambati J., Fowler B.J. Mechanisms of age-related macular degeneration. Neuron. 2012;75(1):26–39. DOI: 10.1016/j.neuron.2012.06.018.
4. Kirkwood T.B. Understanding the odd science of aging. Cell. 2005;120(4):437–447. DOI: 10.1016/j.cell.2005.01.027.
5. Mitchell G.F. Effects of central arterial aging on the structure and function of the peripheral vasculature: implications for end-organ damage. J Appl Physiol (1985). 2008;105(5):1652–1660. DOI: 10.1152/japplphysiol.90549.2008.
6. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961;25:585–621. DOI: 10.1016/0014-4827(61)90192-6.
7. McHugh D., Gil J. Senescence and aging: Causes, consequences, and therapeutic avenues. J Cell Biol. 2018;217(1):65–77. DOI: 10.1083/jcb.201708092.
8. Park C.B., Larsson N.G. Mitochondrial DNA mutations in disease and aging. J Cell Biol. 2011;193(5):809–818. DOI: 10.1083/jcb.201010024.
9. López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L. et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–1217. DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.039.
10. Luu J., Palczewski K. Human aging and disease: Lessons from age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(12):2866–2872. DOI: 10.1073/pnas.1721033115.
11. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature. 2008;454(7203):428–435. DOI: 10.1038/nature07201.
12. Salminen A., Huuskonen J., Ojala J. et al. Activation of innate immunity system during aging: NF-kB signaling is the molecular culprit of inflamm-aging. Ageing Res Rev. 2008;7(2):83–105. DOI: 10.1016/j.arr.2007.09.002.
13. Adams A.A., Breathnach C.C., Katepalli M.P. et al. Advanced age in horses affects divisional history of T cells and inflammatory cytokine production. Mech Ageing Dev. 2008;129(11):656–664. DOI: 10.1016/j.mad.2008.09.004.
14. Ермакова Н.А. Роль воспаления в развитии возрастной макулярной дистрофии. Вестник офтальмологии. 2018;134(6):116–123.Ermakova N.A. The role of inflammation in Age-related Macular Degeneration. Vestn Oftalmol. 2018;134(6):116–123 (in Russ.). DOI: 10.17116/oftalma2018134061116.
15. Chen M., Xu H. Parainflammation, chronic inflammation, and age-related macular degeneration. J Leukoc Biol. 2015;98(5):713–725. DOI: 10.1189/jlb.3RI0615-239R.
16. Subhi Y., Krogh Nielsen M., Molbech C.R. et al. Plasma markers of chronic low-grade inflammation in polypoidal choroidal vasculopathy and neovascular age-related macular degeneration. Acta Ophthalmol. 2019;97(1):99–106. DOI: 10.1111/aos.13886.
17. Handa J.T., Bowes Rickman C., Dick A.D. et al. A systems biology approach towards understanding and treating non-neovascular age-related macular degeneration. Nat Commun. 2019;10(1):3347. DOI: 10.1038/s41467-019-11262-1.
18. Camino A., Guo Y., You Q. et al. Detecting and measuring areas of choriocapillaris low perfusion in intermediate, non-neovascular age-related macular degeneration. Neurophotonics. 2019;6(4):041108. DOI: 10.1117/1.NPh.6.4.041108.
19. Juel H.B., Faber C., Udsen M.S. et al. Chemokine expression in retinal pigment epithelial ARPE-19 cells in response to coculture with activated T cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(13):8472–8480. DOI: 10.1167/iovs.12-9963.
20. Klettner A., Kaya L., Flach J. et al. Basal and apical regulation of VEGF-A and placenta growth factor in the RPE/choroid and primary RPE. Mol Vis. 2015;21:736–748. PMID: 26167115.
21. Ren J., Ren A., Deng X. et al. Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids and Their Metabolites Regulate Inflammation in Age-Related Macular Degeneration. J Inflamm Res. 2022;15:865–880. DOI: 10.2147/JIR.S347231.
22. Ban N., Lee T.J., Sene A. et al. Impaired monocyte cholesterol clearance initiates age-related retinal degeneration and vision loss. JCI Insight. 2018;3(17):e120824. DOI: 10.1172/jci.insight.120824.
23. Owsley C., McGwin G. Jr, Clark M.E. et al. Delayed Rod-Mediated Dark Adaptation Is a Functional Biomarker for Incident Early Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2016;123(2):344–351. DOI: 10.1016/j.ophtha.2015.09.041.
24. Curcio C.A. Photoreceptor topography in ageing and age-related maculopathy. Eye (Lond). 2001;15(Pt 3):376–383. DOI: 10.1038/eye.2001.140.
25. Dunaief J.L., Dentchev T., Ying G.S., Milam A.H. The role of apoptosis in age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2002;120(11):1435–1442. DOI: 10.1001/archopht.120.11.1435.
26. Chen M., Xu H. Parainflammation, chronic inflammation, and age-related macular degeneration. J Leukoc Biol. 2015;98(5):713–725. DOI: 10.1189/jlb.3RI0615-239R.
27. Bhutto I., Lutty G. Understanding age-related macular degeneration (AMD): relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch's membrane/choriocapillaris complex. Mol Aspects Med. 2012;33(4):295–317. DOI: 10.1016/j.mam.2012.04.005.
28. Yuan X., Gu X., Crabb J.S. et al. Quantitative proteomics: comparison of the macular Bruch membrane/choroid complex from age-related macular degeneration and normal eyes. Mol Cell Proteomics. 2010;9(6):1031–1046. DOI: 10.1074/mcp.M900523-MCP200.
29. Mullins R.F., Schoo D.P., Sohn E.H. et al. The membrane attack complex in aging human choriocapillaris: relationship to macular degeneration and choroidal thinning. Am J Pathol. 2014;184(11):3142–3153. DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.07.017.
30. Doyle S.L., Campbell M., Ozaki E. et al. NLRP3 has a protective role in age-related macular degeneration through the induction of IL-18 by drusen components. Nat Med. 2012;18(5):791–798. DOI: 10.1038/nm.2717.
31. Kijlstra A., Berendschot T.T. Age-related macular degeneration: a complementopathy? Ophthalmic Res. 2015;54(2):64–73. DOI: 10.1159/000432401.
32. Chalam K.V., Grover S., Sambhav K. et al. Aqueous interleukin-6 levels are superior to vascular endothelial growth factor in predicting therapeutic response to bevacizumab in age-related macular degeneration. J Ophthalmol. 2014;2014:502174. DOI: 10.1155/2014/502174.
33. Lechner J., Chen M., Hogg R.E. et al. Peripheral blood mononuclear cells from neovascular age-related macular degeneration patients produce higher levels of chemokines CCL2 (MCP-1) and CXCL8 (IL-8). J Neuroinflammation. 2017;14(1):42. DOI: 10.1186/s12974-017-0820-y.
34. Norris G.T., Smirnov I., Filiano A.J. et al. Neuronal integrity and complement control synaptic material clearance by microglia after CNS injury. J Exp Med. 2018;215(7):1789–1801. DOI: 10.1084/jem.20172244.
35. Subhi Y., Nielsen M.K., Molbech C.R. et al. T-cell differentiation and CD56+ levels in polypoidal choroidal vasculopathy and neovascular age-related macular degeneration. Aging (Albany NY). 2017;9(11):2436–2452. DOI: 10.18632/aging.101329.
36. Yu Y., Bao Z., Wang X. et al. The G-Protein-Coupled Chemoattractant Receptor Fpr2 Exacerbates High Glucose-Mediated Proinflammatory Responses of Müller Glial Cells. Front Immunol. 2017;8:1852. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01852.
37. Besser M., Jagatheaswaran M., Reinhard J. et al. Tenascin C regulates proliferation and differentiation processes during embryonic retinogenesis and modulates the de-differentiation capacity of Müller glia by influencing growth factor responsiveness and the extracellular matrix compartment. Dev Biol. 2012;369(2):163–176. DOI: 10.1016/j.ydbio.2012.05.020.
38. Reinhard J., Roll L., Faissner A. Tenascins in Retinal and Optic Nerve Neurodegeneration. Front Integr Neurosci. 2017;11:30. DOI: 10.3389/fnint.2017.00030.
39. Krogh Nielsen M., Subhi Y., Molbech C.R. et al. Systemic Levels of Interleukin-6 Correlate With Progression Rate of Geographic Atrophy Secondary to Age-Related Macular Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(1):202–208. DOI: 10.1167/iovs.18-25878.
40. Spindler J., Zandi S., Pfister I.B. et al. Cytokine profiles in the aqueous humor and serum of patients with dry and treated wet age-related macular degeneration. PLoS One. 2018;13(8):e0203337. DOI: 10.1371/journal.pone.0203337.
41. Ma Z., Liu J., Li J. et al. Klotho Levels are Decreased and Associated with Enhanced Oxidative Stress and Inflammation in the Aqueous Humor in Patients with Exudative Age-related Macular Degeneration. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(3):630–637. DOI: 10.1080/09273948.2020.1828488.
42. Arrigo A., Aragona E., Bandello F. The Role of Inflammation in Age-Related Macular Degeneration: Updates and Possible Therapeutic Approaches. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2023;12(2):158–167. DOI: 10.1097/APO.0000000000000570.
43. Maruko I., Okada A.A., Iida T. et al. Brolucizumab-related intraocular inflammation in Japanese patients with age-related macular degeneration: a short-term multicenter study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2021;259(9):2857–2859. DOI: 10.1007/s00417-021-05136-w.
44. Enríquez A.B., Baumal C.R., Crane A.M. et al. Early Experience With Brolucizumab Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration. JAMA Ophthalmol. 2021;139(4):441–448. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2020.7085.
45. Bulirsch L.M., Saβmannshausen M., Nadal J. et al. Short-term real-world outcomes following intravitreal brolucizumab for neovascular AMD: SHIFT study. Br J Ophthalmol. 2022;106(9):1288–1294. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-318672.
46. Sharma A., Kumar N., Parachuri N. et al. Brolucizumab-related retinal vasculitis: emerging disconnect between clinical trials and real world. Eye (Lond). 2021;35(5):1292–1294. DOI: 10.1038/s41433-020-01227-w.
47. Pacinella G., Ciaccio A.M., Tuttolomondo A. Endothelial Dysfunction and Chronic Inflammation: The Cornerstones of Vascular Alterations in Age-Related Diseases. Int J Mol Sci. 2022;23(24):15722. DOI: 10.3390/ijms232415722.
48. Sun J., Nie H., Pan P. et al. Combined Anti-Angiogenic and Anti-Inflammatory Nanoformulation for Effective Treatment of Ocular Vascular Diseases. Int J Nanomedicine. 2023;18:437–453. DOI: 10.2147/IJN.S387428.
49. Coll R.C., Hill J.R., Day C.J. et al. MCC950 directly targets the NLRP3 ATP-hydrolysis motif for inflammasome inhibition. Nat Chem Biol. 2019;15(6):556–559. DOI: 10.1038/s41589-019-0277-7.
50. Lee K.S., Lin S., Copland D.A. et al. Cellular senescence in the aging retina and developments of senotherapies for age-related macular degeneration. J Neuroinflammation. 2021;18(1):32. DOI: 10.1186/s12974-021-02088-0.